[發(fā)明專利]一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710061146.0
• 申請(qǐng)日: 2013-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN106831715A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王錫娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京康辰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/517;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11002
• 代理人: 王文君

本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?01310201443.2(申請(qǐng)日2013年5月27日，發(fā)明名稱為：一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制備方法與應(yīng)用)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的新晶型，具體涉及一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

鹽酸洛拉曲克國(guó)外最早由美國(guó)Agouron Pharmaceuticals公司開發(fā)。該公司根據(jù)酶活性中心三維結(jié)構(gòu)特征，采用計(jì)算機(jī)模擬藥物分子技術(shù)合成了一系列胸苷酸合成酶抑制劑，鹽酸洛拉曲克為其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。該公司與Roche Switzerland合作，將鹽酸洛拉曲克其作為抗腫瘤藥物開發(fā)，商品名為“Thymitaq”。該藥從1994年起開始臨床試驗(yàn)，1996年8月進(jìn)入III期臨床。1999年1月，Agouron Pharmaceuticals公司進(jìn)行產(chǎn)品戰(zhàn)略調(diào)整，將Thymitaq的全部研發(fā)權(quán)獨(dú)家轉(zhuǎn)讓給美國(guó)Zarix公司。但在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)報(bào)道中，目前尚未見到關(guān)于鹽酸洛拉曲克的多晶型方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ，該晶體形式是未見報(bào)道的，其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過(guò)濾、干燥、穩(wěn)定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價(jià)值的特征，可用作抗腫瘤藥物中的用途，具有廣闊的應(yīng)用前景。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ，其特征在于，所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.691°、12.766°、16.720°、17.015°、17.814°、21.806°、22.114°、23.711°、24.707°、25.426°、26.674°、29.051°和29.478°處顯示出特征衍射峰。

具體地，本發(fā)明所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ具有如圖1所示的粉末X射線衍射圖,所述衍射圖使用日本理學(xué)RigakuD/MAXRC衍射儀測(cè)定，并根據(jù)譜線位置(布拉格角2θ，以度表示)、相對(duì)豐度和晶面間距d(以表示)表示，其中晶型Ⅲ表示如下：

所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ的熔點(diǎn)為246-250℃。由X射線粉末衍射圖和熔點(diǎn)可知，本發(fā)明得到了一種全新的鹽酸洛拉曲克晶體。

本發(fā)明的第二目的在于提供上述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將鹽酸洛拉曲克粗品投入甲醇中，攪拌使成混懸液；加濃鹽酸升溫至50-70℃使溶解至清，保持30-60min；

(2)低速攪拌下緩慢降溫至25-40℃，恒溫養(yǎng)晶40-80min，后繼續(xù)緩慢降溫至15-25℃，養(yǎng)晶90-150min；

(3)過(guò)濾、干燥得到鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ。

其中，本發(fā)明步驟1所述鹽酸洛拉曲克粗品即為現(xiàn)有技術(shù)公開的市售產(chǎn)品，具體的獲取和選擇為本領(lǐng)域技術(shù)人員所掌握。本發(fā)明提供所述鹽酸洛拉曲克粗品的一種制備方法，但可以理解的是，本發(fā)明所述鹽酸洛拉曲克粗品的制備方法包括卻并不局限于以下制備方法：

將洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量濃鹽酸，加熱使完全溶解。滴加不良溶劑四氫呋喃至析出晶體，靜置析晶后過(guò)濾得到鹽酸洛拉曲克粗品。

其中，洛拉曲克與水/甲醇復(fù)合溶劑的質(zhì)量體積比為1:8-1:10，水和甲醇的體積比為1:3-1:4；濃鹽酸的體積以水體積的1/8-1/12為宜。此處的不良溶劑為四氫呋喃，其具體的添加量以晶體盡可能析出為準(zhǔn)，而具體的靜置析晶和過(guò)濾為本領(lǐng)域技術(shù)人員所能夠理解的常規(guī)手段，本發(fā)明對(duì)此不作特別限定。

上述方法所得鹽酸洛拉曲克粗品的熔點(diǎn)為224-227℃。

上述方法所得鹽酸洛拉曲克粗品在相同的檢測(cè)條件下，所得粉末X射線衍射圖見圖2，將其與本發(fā)明要求保護(hù)的鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ粉末X射線衍射圖(即圖1)對(duì)比可知，本發(fā)明通過(guò)特定的重結(jié)晶方法得到了一種全新的晶型，且將該鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ與鹽酸洛拉曲克粗品或現(xiàn)有技術(shù)公開的鹽酸洛拉曲克作藥效學(xué)試驗(yàn)，彼此之間藥效相當(dāng)，無(wú)顯著差異。

本發(fā)明所述鹽酸洛拉曲克晶型Ⅱ的制備方法，步驟1中，甲醇的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的6-9倍；濃鹽酸的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的0.03-0.08倍。其中，優(yōu)選甲醇的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的7-8倍；濃鹽酸的體積用量為鹽酸洛拉曲克質(zhì)量的0.05-0.06倍。

此外，步驟1中的攪拌速度對(duì)技術(shù)方案本身并無(wú)實(shí)質(zhì)影響，常規(guī)的攪拌速度即可，本發(fā)明可采用50-150rmp。