[發明專利](N-異丙基哌嗪基)-2-羥基苯甲酰胺化合物在制備治療神經退行性疾病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201710058117.9
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106798743B
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 桑志培;柳文敏;王柯人;潘萬里;馬勤閣;于林濤;毛武濤;蔡賢淑
• 申請（專利權）人: 南陽師范學院
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P25/28
• 代理公司: 鄭州知己知識產權代理有限公司 41132
• 代理人: 任海玲

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種(N?異丙基哌嗪基)?2?羥基苯甲酰胺化合物在制備神經退行性疾病藥物中的用途，尤其是在制備阿爾茨海默癥藥物中的用途。所述的水楊酸類化合物的化學結構式如Ⅰ所示。本發明(N?異丙基哌嗪基)?2?羥基苯甲酰胺化合物具有丁酰膽堿酯酶抑制活性、抗氧化活性和金屬離子絡合活性，并對過氧化氫誘導的PC12細胞損傷具有明顯的神經保護功能，進一步在體內實驗中展現出較好的治療阿爾茨海默癥的作用，且毒性較低，具備很好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種(N-異丙基哌嗪基)-2-羥基苯甲酰胺化合物在制備神經退行性疾病藥物中的用途，尤其是在制備阿爾茨海默癥藥物中的用途。

背景技術

阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s disease,AD,老年癡呆癥)是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統退行性疾病，隨著全球人口的急速老齡化，老年人群的健康問題已經成為當前迫切需要解決的社會重大問題。阿爾茨海默癥(Alzheimer’sdisease,AD)是老年人中發病率和致死率最高的疾病之一。阿爾茨海默癥國際協會(Alzheimer’s disease International,ADI)發布的《2015全球阿爾茨海默癥報告》指出，2015年全球已有超過4600萬人患上癡呆癥，據預測，到2050年，全球將有1.315億人口受到癡呆的困擾，其中中國癡呆癥患者的發病率已達到6.61％。隨著人均生存年齡的延長，本病已發展為社會和醫療保健系統的主要負擔，并且為社會、患者及家屬帶來了沉重的精神和經濟壓力。目前已批準用于治療輕/中度AD的藥物有乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，以及用于重度AD治療的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，但臨床使用表明，這些藥物可通過提高患者體內乙酰膽堿水平或者抑制興奮性氨基酸的興奮毒性來緩解AD癥狀，但不能有效阻止或逆轉病程，而且還會引起幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛、惡心、肝臟毒性、食欲不振以及大便頻繁等嚴重毒副作用，因而長期療效不甚理想。因此，臨床上迫切需要研發具有新型作用機制的AD治療藥物。

近年來，隨著對AD致病機理的不斷闡明，發現AD的發生和發展具有多機制、多因素作用的特點，不同機制之間又相互關聯相互影響，構成了AD發生和發展過程中復雜的網絡調控系統。基于上述結果，針對單一確切靶點的藥物產生的臨床療效并不適合與AD的復雜本質，研究人員提出“多靶點導向藥物”(Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略被認為是研發抗神經退行性疾病藥物的一種有效方法。該“多靶點導向藥物”是指單一化學實體同時作用于疾病網絡中的多個靶點，對各靶點的作用可產生協同效應，使總效應大于各單效應之和，此類藥也稱為“Multifunctional”或“Multipotential”藥物。到目前為止，盡管多靶點的優勢是清晰的，但多個靶點功能如何在同一個分子中組合，及最合適治療靶點的選擇仍然是一個關鍵點。

隨著AD的進程的發展，乙酰膽堿酯酶(AChE)水平逐漸減低，而丁酰膽堿酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％。在AD的中重度階段，BuChE取代AChE來水解乙酰膽堿(ACh)，BuChE的抑制可能在AD治療中是更有效的。另外，氧化應激存在于AD患者腦內，嚴重影響了生物大分子如蛋白質、核酸和脂質，也是導致AD的主要原因；金屬離子同樣在體內起著重要的生理作用，體內過度的生物金屬離子也會誘發氧化應激，進一步加劇AD的癥狀。因此，發現具有抑制丁酰膽堿酯酶、抗氧化和金屬離子絡合的神經保護劑可能為AD，尤其是中重度AD帶來曙光。