[發(fā)明專利]一種靶向多功能聚合類脂質(zhì)體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710056410.1
• 申請(qǐng)日: 2017-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN106727330B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張其清;劉小翠;游力軍;方哲翔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K47/34;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/02;A61K47/22;A61K31/337;A61K31/704;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元?jiǎng)?chuàng)專利商標(biāo)代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學(xué)俊;林文弘

本發(fā)明公開了一種靶向多功能聚合類脂質(zhì)體的制備方法，將聚乙丙交酯用馬來酸酐通過本體反應(yīng)改性，改性后的聚乙丙交酯經(jīng)酰胺化反應(yīng)進(jìn)一步與支化聚乙烯亞胺或端氨基聚乙二醇的氨基反應(yīng)，制備兩親性的嵌段共聚物，接著與四氧化三鐵納米粒反應(yīng)，經(jīng)雙乳化?超聲分散法和真空干燥技術(shù)，然后在表面接枝葉酸，最后真空干燥制成類脂質(zhì)體，其具有靶向同時(shí)兼具載親、疏水藥和載基因功能。本發(fā)明制得的靶向多功能聚合類脂質(zhì)體粒徑可控、穩(wěn)定、具有可控性和選擇性藥物釋放的部位、速度、方式，能保護(hù)藥物活性基團(tuán)在體內(nèi)環(huán)境不被降解，還可延長藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，有望發(fā)展成為一類新型、高效的藥物輸送和基因治療載體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子藥物載體和聚合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種靶向多功能聚合類脂質(zhì)體的制備方法。

背景技術(shù)

聚合物類脂質(zhì)體作為一種新型的抗癌藥物載體，由于其良好的穩(wěn)定性和對(duì)藥物高的包封率在藥物傳遞和控緩釋領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。隨著新興物理藥劑學(xué)的逐步成熟，藥物制劑在系統(tǒng)理論、工藝技術(shù)及應(yīng)用研究等方面都進(jìn)入了一個(gè)新的階段，第三代制劑(即控釋制劑)和第四代制劑(即靶向制劑)己經(jīng)成為制劑研究的焦點(diǎn)。具有雙重靶向給藥系統(tǒng)，如磁響應(yīng)藥物載體系統(tǒng)，該系統(tǒng)到達(dá)靶部位后，利用磁熱產(chǎn)生高溫觸發(fā)可降解性載體來靶向控制藥物釋放奠定了基礎(chǔ)，為腫瘤熱療提供了新途徑和新思路。雙乳化-超聲分散法是制備可生物降解的高分子聚合物類脂體的主要方法，其基本原理是將高分子聚合物溶解于有機(jī)溶劑中，與藥物溶液在一定條件下（攪拌、超聲、振動(dòng)）形成初乳液，再加入乳化劑繼續(xù)乳化形成復(fù)乳液，親水性藥物分散包裹在乳液的內(nèi)部，隨著乳液中有機(jī)溶劑的不斷揮發(fā)，類脂體表面固化，通過真空冷凍干燥后使內(nèi)部水溶液升華后即可形成親水首基部分載親水性磁納米粒子和親水性藥物以及親脂部分包載疏水性或兩親性的藥物的聚合類脂質(zhì)體，而且彌補(bǔ)了脂質(zhì)體在穩(wěn)定性和控釋性能上的不足。

理想的化療藥物應(yīng)該是只對(duì)宿主的特定靶細(xì)胞發(fā)揮作用，而不對(duì)宿主的正常細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)，或者引起的毒副作用微不足道。但目前的抗癌藥物大多存在對(duì)腫瘤組織的選擇性較差、療效低、毒性大的缺點(diǎn)。為增加抗癌效果，減少毒副作用，各國都競相研發(fā)最新型的納米藥物載體材料和技術(shù)，包括最初期的癌癥診斷、準(zhǔn)確地指出它在身體內(nèi)的位置、向惡性細(xì)胞準(zhǔn)確投遞抗癌藥物等，以便從根本上改變目前癌癥診斷、治療和預(yù)防的狀況。在眾多的化療藥物中，從紅豆杉屬植物紫衫的樹干和樹皮中提取開發(fā)得到的天然抗癌藥物紫杉醇（Paclitaxel）。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎，作用機(jī)理獨(dú)特，也是目前唯一的具有獨(dú)特抗微管作用機(jī)制的抗癌新藥，其作用機(jī)制為：促使微管蛋白二聚體裝配成微管（microtubules），并阻止其解聚而穩(wěn)定微管，使癌細(xì)胞被固定在有絲分裂的過程中，無法繼續(xù)進(jìn)行分裂而死亡（通常細(xì)胞分裂時(shí)會(huì)形成大量管狀構(gòu)造，并在染色體正確分布至兩子細(xì)胞后，這些微管系統(tǒng)會(huì)分解，進(jìn)而完成分裂），從而起到了抗腫瘤作用，但不影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。有望成為新一代化療藥物中不可替代的新型光譜抗癌一線藥物。但其水中的溶解性很差，提高紫杉醇的水中溶解度，人們首先考慮到在紫杉醇上連接一些水溶性基團(tuán)制成紫杉醇的前藥，以提高紫杉醇的水溶性。紫杉醇的前藥在生理?xiàng)l件下水解釋放出紫杉醇。但水溶性前藥一般不穩(wěn)定，在一定程度上還會(huì)影響紫杉醇的藥效，因而還沒有正式商品化?；诖?，制備類脂體給藥系統(tǒng)，增加藥物的溶解性和保護(hù)紫杉醇活性基團(tuán)在體內(nèi)環(huán)境不被降解，還可延長藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，提高藥物的生物利用度，降低全身毒副作用。同時(shí)聚乙丙交酯(PGAL)具有優(yōu)異的生物降解性和相容性。因此，近年有關(guān)聚合類脂質(zhì)體藥物載體的研究越來越受到國內(nèi)外科學(xué)工作者的關(guān)注，已成為本領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。美國FDA也已批準(zhǔn)包括紫杉醇在內(nèi)的多個(gè)抗癌藥的脂質(zhì)體制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。