[發(fā)明專利]一種Rucaparib中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710055940.4
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN106748958B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倫俊杰;孫宗麗;曹戈亮;陳令浩
• 申請（專利權(quán)）人: 倫俊杰
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種Rucaparib中間體6?氟?3?[(E)?2?硝乙烯基]?1H?吲哚?4?甲酸甲酯的制備方法。該方法以3?氨基?5?氟苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)重氮化后與2?(2?溴乙基)?1,3?二氧戊環(huán)的鋅試劑反應(yīng)后水解，然后與硝基甲烷反應(yīng)得到，本發(fā)明物料廉價易得，反應(yīng)路線精煉，反應(yīng)的選擇性高，收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種Rucaparib中間體6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制備方法。

背景技術(shù)

Rucaparib(AG014699)化學(xué)名為：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-3,4,5,6-四氫-6H-苯并氮雜卓[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸鹽，分子式為：C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS號為：459868-92-9，其結(jié)構(gòu)式如下。

Rucaparib是輝瑞公司研發(fā)的抗腫瘤藥，它通過抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活性，從而增強(qiáng)放療和DNA損傷類化療藥物的效果。大量臨床實驗證明其毒副作用小，效果明確且耐受性良好，可用于癌癥的潛在治療，包括乳腺癌、卵巢癌等實體瘤。

6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯是一種制備rucaparib的重要中間體，文獻(xiàn)(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)報道該中間體經(jīng)過還原、催化氫化、溴代、Suzuki偶聯(lián)、還原氨化，最后再與磷酸成鹽，即可得到Rucaparib。該路線避免使用價格昂貴、高刺激性、易變質(zhì)、強(qiáng)腐蝕的試劑，且簡化了實驗操作，提高了反應(yīng)的安全性和可行性，利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

文獻(xiàn)(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)報道了一種6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制備方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，與DMFDMA反應(yīng)后催化氫化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后與1-二甲氨基-2-硝基乙烯反應(yīng)后得到6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，進(jìn)而合成Rucaparib，反應(yīng)路線如下所示。

該路線使用大量的硝酸、硫酸，不利于環(huán)保，DMFDMA的反應(yīng)步驟溫度較高，反應(yīng)時劇烈放熱，同時催化氫化的反應(yīng)收率低，反應(yīng)原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯較昂貴，該路線不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)(《精細(xì)化工中間體》，2012，42(5)，48-52)報道了一種6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的改進(jìn)方法，其5-氟-2-甲基苯甲酸為原料，經(jīng)硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，與DMFDMA反應(yīng)后催化氫化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，通過Vilsmeier-Hacck反應(yīng)得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其與硝基甲烷反應(yīng)得到，進(jìn)而合成Rucaparib，反應(yīng)路線如下所示。

該路線使用大量的硝酸、硫酸，不利于環(huán)保，DMFDMA的反應(yīng)步驟溫度較高，反應(yīng)時劇烈放熱，同時催化氫化的反應(yīng)收率低，反應(yīng)步驟長，總收率僅為15％左右。可見本領(lǐng)域仍然需要進(jìn)一步優(yōu)化研究6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的合成方法，以降低rucaparib原料的成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種新的制備Rucaparib中間體6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的方法，該方法物料來源廣泛，反應(yīng)步驟少、產(chǎn)品純度高，適合大規(guī)模生產(chǎn)，為進(jìn)一步制備Rucaparib提供技術(shù)支持。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：