[發(fā)明專利]一種Rucaparib中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710055940.4
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN106748958B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 倫俊杰;孫宗麗;曹戈亮;陳令浩
• 申請（專利權(quán)）人: 倫俊杰
• 主分類號: C07D209/10
• 分類號: C07D209/10
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11212
• 代理人: 談杰

1.一種Rucaparib中間體6-氟-3-[( E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（1）、3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯與NaNO₂經(jīng)重氮化反應(yīng)得到3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸鹽；

（2）、向含有鋅粉、無水氯化鋰及活化劑的有機溶液中加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)，得到混合物A；

（3）、向混合物A中加入溴化鋅及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸鹽，然后加入硅烷及銠催化劑反應(yīng)后得到混合物B；

（4）、向混合物B中加入稀鹽酸水解得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；

（5）、6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯與硝基甲烷反應(yīng)得到6-氟-3-[( E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯與NaNO₂的摩爾比例為1:1.0~1.3。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯與NaNO₂的摩爾比例為1:1.1~1.2。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟（1）所述的3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯與NaNO₂的摩爾比例為1:1.15。

5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟（1）的反應(yīng)溫度為-20℃-10℃。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟（1）的反應(yīng)溫度為為-10℃-0℃。

7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2）的有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙醚、異丙醚、二氯甲烷中的一種；所述的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)、鋅粉、無水氯化鋰的摩爾比為1：1.5~3.0：1.0~1.5。

8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟（2）的有機溶劑為四氫呋喃；所述的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)、鋅粉、無水氯化鋰的摩爾比為1：2.0~2.5：1.1~1.3。

9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2）所述的活化劑為1,2-二溴乙烷、碘甲烷、碘中的一種或多種。

10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于步驟（2）所述的活化劑為1,2-二溴乙烷，其摩爾用量為2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)摩爾量的0.5-10%。

11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于步驟（2）所述的活化劑為1,2-二溴乙烷，其摩爾用量為2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)摩爾量的1-5%。

12.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3）所述的溴化鋅及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸鹽的摩爾用量分別為混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)摩爾用量的1.5~2.5倍及1.0~1.5倍。

13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于步驟（3）所述的溴化鋅及3-氟-5-甲氧酰基苯重氮四氟硼酸鹽的摩爾用量分別為混合物A中所用2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)摩爾用量的1.9~2.2倍及1.15~1.25倍。

14.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3）所述的硅烷為三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三苯基氯硅烷、乙基二甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷中的一種或多種。

15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于步驟（3）所述的硅烷為三甲基氯硅烷。