[發明專利]4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽新晶型及制備方法

在審

• 申請號: 201710055758.9
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN108341793A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 吳修艮;丁德平;李召廣;聶麗云
• 申請（專利權）人: 江蘇吉貝爾藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了4?[2?（2?甲基?4?三氘甲基?苯巰基）?苯基]哌嗪氫溴酸鹽新晶型及其制備方法。所述α晶型的X?射線粉末衍射特征峰2θ值為5.81、7.04、9.23、14.10、16.30、17.49、18.21、18.58、20.51、21.20、22.98、28.12、31.49；所述β晶型的X?射線粉末衍射特征峰2θ值為6.86、9.69、13.74、14.58、19.44、20.66、25.35、29.33、29.66，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發明提供的新晶型的制備方法工藝簡單，穩定性高，適合用于各種形式制劑。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽α晶型和4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽β晶型及兩種晶型的制備方法。

背景技術

重度抑郁癥患者會出現悲觀厭世、絕望、幻覺妄想、食欲不振、功能減退、并伴有嚴重的自殺企圖，甚至自殺行為。對人類健康構成嚴重威脅，因此，必須高度重視，及時治療。

4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽，該藥物被認為是通過抑制5-羥色胺轉運蛋白，并對5-HT受體亞型進行活性調節發揮抗抑郁效果。

4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽的化學反應如下：

發明內容

本發明的目的在于提供4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽α晶型和4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽β晶型及兩種晶型的制備方法。

本發明采用以4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪和氫溴酸成鹽，在適當條件下得到α、β晶型，以及從α晶型轉變到β晶型。原料易得，工藝簡單，收率高，適合工業化生產。

本發明所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽α晶型，其特征在于：在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2θ=5.81±0.2，7.04±0.2，9.23±0.2，14.10±0.2， 16.30±0.2，17.49±0.2，18.21±0.2，18.58±0.2，20.51±0.2，21.20±0.2，22.98±0.2， 28.12±0.2，31.49±0.2度處有特征峰。

本發明所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽β晶型，其特征在于：在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射圖譜中，在衍射角2θ= 6.86±0.2，9.69±0.2，13.74±0.2，14.58±0.2，19.44±0.2，20.66±0.2，25.35±0.2，29.33±0.2，29.66±0.2度處有特征峰。

本發明所述的4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽α晶型的制備方法，所述制備方法包括下列步驟：

(a) 將4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪溶解于溶劑中；

(b) 過濾步驟(a)得到的溶液，并將濾液冷卻至0-10℃后，保溫加入氫溴酸后，滴畢，繼續保溫攪拌1小時；

(c) 過濾步驟(b)的保溫攪拌后的混合物，得到濾餅1，所述濾餅1用溶劑淋洗后，控制洗滌液溫度0-10℃，攪拌洗滌0.5小時；

(d) 過濾步驟(c)的攪拌洗滌后的混合物，得到濾餅2，所述濾餅2用溶劑淋洗后，于40-50℃下真空干燥12h，得到4-[2-（2-甲基-4-三氘甲基-苯巰基）-苯基]哌嗪氫溴酸鹽α晶型。