[發明專利]基于cereblon配體誘導BET降解的雙功能分子及其制備和應用

在審

• 申請號: 201710049643.9
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN107056772A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 張惠斌;周金培;趙雷磊;武振威;楊一飛;張劍;李向陽
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
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1.如下通式所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，

A-L-B

其中：

A是E3泛素連接酶復合體中cereblon蛋白的小分子配體，包含酰胺類化合物，鄰苯二酰亞胺類化合物，沙利度胺或其衍生物，來那度胺或其衍生物，泊馬度胺或其衍生物，部分配體結構通式如下所示：

其中：

W選自CH₂、C＝O、SO₂、NH、N-烷基；

X選自O、S；

Y選自NH、N-烷基、N-芳基、N-雜環、N-環烷基、O、S；

Z選自-烷基、-環烷基、-Cl、-F；

G、G’選自-H、-烷基、-OH、-CH₂-雜環；

Q₁、Q₂、Q₃、Q₄選自C、N、NO；

L是連接臂，包含非線性鏈、脂肪族鏈、芳香鏈、雜芳環結構鏈，通過共價鍵與A和B相連，部分連接臂結構如下通式所示：

其中：

n選自1-10之間的整數；

B是BET蛋白抑制劑或其衍生物。

2.根據權利要求1中所述的化合物如下通式(Ia)所示，

其中：

R¹選自-H、-D、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃；

R²、R³相同或不同，分別獨立地選自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO₂、-CN、-NH₂、-OH、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃、-CH₂CH₃；

n選自1-10之間的整數。

3.根據權利要求2中所述的化合物，其中：

R¹選自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

R²、R³相同或不同，分別獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-CH₂F、CHF₂、-CF₃、-CH₂D、-CHD₂、-CD₃；

n選自1-6之間的整數。