[發(fā)明專利]雷西納德雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710033392.5
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號: CN106831619A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田森群;孟海燕;李晨;常月賞;陳國華
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雷西納德雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

雷西納德(lesinurad，I)是由Ardea Biosciences公司研發(fā)的一種新型治療痛風(fēng)藥物，化學(xué)名為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸。本品通過抑制尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(uric acidsalt transport protein 1，URAT1)，促進(jìn)尿酸排泄而降低尿酸水平。美國FDA于2015年12月22日批準(zhǔn)由阿斯利康公司(AstraZeneca Pharmaceuticals LP)生產(chǎn)的Zurampic(lesinurad)(200mg/片)與黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitor，XOI)聯(lián)用治療因痛風(fēng)引起的高尿酸血癥(hyperuricemia)，該藥也于2016年2月在歐盟批準(zhǔn)上市。臨床研究顯示，雷西納德耐受性較好，且可劑量相關(guān)性地降低血漿中的尿酸水平，將其與黃嘌呤氧化酶抑制劑(別嘌呤醇和非布索坦)聯(lián)用，可提高對上述藥物應(yīng)答不佳的痛風(fēng)患者的應(yīng)答率，可有效加速痛風(fēng)患者的尿酸消除，且具有較高安全性，市場前景良好。

雷西納德(I)主要通過以下反應(yīng)路線制備：

(1)以1-萘胺-4-環(huán)丙基為起始原料，與硫光氣反應(yīng)后生成4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯，再與氨基胍反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，最后經(jīng)縮合，溴代，水解后得到雷西納德(I)。

(2)以1-萘胺-4-環(huán)丙基為起始原料，與硫光氣反應(yīng)后制備得到4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯，再與甲酰肼反應(yīng)，然后在碳酸鈉作用下環(huán)合得關(guān)鍵中間體4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇經(jīng)過與溴乙酸甲酯縮合、NBS溴代，水解得到雷西納德(I)。

(3)以4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯為起始原料，與肼環(huán)合制備得到關(guān)鍵中間體5-羥基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，再經(jīng)縮合、酯化保護(hù)、溴代、水解得到雷西納德(I)。

本發(fā)明參考合成路線一，以4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇起始原料，經(jīng)過與溴乙酸乙酯縮合、NBS溴代，水解得到雷西納德(I)。

其中，雜質(zhì)的控制是雷西納德質(zhì)量關(guān)鍵所在，因此研究雷西納德的雜質(zhì)合成具有重要意義。雷西納德合成路線中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)主要包括：2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)；5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-磺酸(V)；5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(VI)；2，2-二溴-2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VII)；2-((4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(VIII)；2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)亞硫酰基)乙酸(IX)等，其中雜質(zhì)II、雜質(zhì)III、雜質(zhì)IV均未見文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及雷西納德三個雜質(zhì)：2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(II)；2-((4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸乙酯(III)；2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(IV)的合成方法。本發(fā)明的合成路線如下：