[發(fā)明專利]一種含伊維菌素類藥物的自乳化固體制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710033267.4
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106692061A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設計）人: 王玉萬;王金萍;韓可可;翁志飛;任亞楠;李瑩;李蕾;沈力
• 申請（專利權）人: 北京科百大科技有限責任公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/16;A61K47/44;A61K47/32;A61K47/14;A61K47/22;A61K47/36;A61K31/7048;A61K31/365;A61P33/00
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技術領域

本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及一種含伊維菌素類藥物自乳化固體分散體的制備技術，用本技術制備的制劑具有溶出度高和更耐受酸/堿催化降解的特性。

背景技術

伊維菌素類藥物是一種高效廣譜抗寄生蟲藥物，它對寄生在動物體內(nèi)的線蟲和外寄生蟲具有很強的驅(qū)殺作用，它們被廣泛的用于動物寄生蟲病防治。已市售的獸用產(chǎn)品有注射液、口服液、澆潑劑、膏劑、顆粒劑、緩釋彈丸劑、片劑、粉劑、預混劑等。其中預混劑主要被用于豬和馬的寄生蟲病防治。在國內(nèi)現(xiàn)階段市售產(chǎn)品有進口的0.6％伊維菌素預混劑(如害獲滅)、國產(chǎn)的伊維菌素/阿苯噠唑復方預混劑和粉劑、國產(chǎn)的氧阿苯達唑/伊維菌素復方預混劑，還沒有國產(chǎn)的單方粉劑或單方預混劑市售。

藥物在水中的溶解性和對酸性胃液的敏感性(是否易被酸性胃液破壞)是影響口服型藥物生物利用度的重要因素。試驗和資料顯示：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解。如在1升水中僅能溶解6-9微克的伊維菌素。因此，在制備含伊維菌素類藥物的口服固體制劑時，為了保證藥物能被更多地吸收，改善藥物的水溶性問題是必須考慮的技術環(huán)節(jié)。(2)伊維菌素類藥物的分子結構中具有2個糖苷鍵，它易被酸催化水解而失去糖殘基。例如伊維菌素易被酸催化水解而轉(zhuǎn)化成活性很低的單糖伊維菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(見表1)。而豬、雞等動物的胃液多數(shù)呈酸性，其酸性最強可達到PH值1左右(約相當于0.1M鹽酸的酸度)。這提示我們：通過提高制劑的耐酸性能，以阻礙酸性胃液對伊維菌素類藥物的水解作用，可為這類藥物的口服制劑能被更多的吸收利用提供保障。我們對國內(nèi)市售產(chǎn)品進行了檢測，結果顯示，進口的0.6％伊維菌素預混劑(害獲滅)具有藥物溶出度高和可耐受酸催化水解的獨特性能(見表2)。而幾乎所有國產(chǎn)復方粉劑和預混劑中伊維菌素的溶出度為零。臨床應用顯示，就驅(qū)殺豬疥螨和豬吸血虱的效果而言，進口產(chǎn)品療效確切。我們認為，除產(chǎn)品有效含量的保證和給藥劑量的準確性等要素，產(chǎn)品中伊維菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的強弱同樣是影響療效的重要因素。因此，將產(chǎn)品的溶出度和酸催化水解率作為檢查這類藥品品質(zhì)的質(zhì)量指標是有實際意義的，這可從另一側(cè)面更進一步的監(jiān)控和反映出產(chǎn)品的品質(zhì)，即可使這類藥品質(zhì)量的控制能更科學、準確和全面。

試驗顯示，伊維菌素類藥物在堿性條件下其分子結構中的C₂位易發(fā)生差向異構而轉(zhuǎn)化為2-差向異構體H₂B₁a(2-epimer H₂B₁a)，它的驅(qū)蟲活性僅為H₂B₁a活性的1％左右；C₃＝C₄位的雙鍵易發(fā)生移位，轉(zhuǎn)化為活性很低的Δ^2，3H₂B₁a(見表4)；伊維菌素分子結構中具有的內(nèi)酯鍵同樣易被OH^-攻擊而遭到破壞。事實上，伊維菌素類藥物在保存期間的降解，除了氧化降解外，還存在酸/堿催化降解問題。公開資料顯示，該類藥物在偏酸性條件下更穩(wěn)定，適宜的PH值范圍在4-6之間。我們通過用含伊維菌素的制劑進行的試驗顯示，當組成制劑的載體材料的PH大于6.2時，保質(zhì)期內(nèi)產(chǎn)生的雜質(zhì)更多的是2-差相異構體伊維菌素B₁a；當載體材料的PH值小于4.0時，保質(zhì)期內(nèi)產(chǎn)生的雜質(zhì)更多的是單糖伊維菌素B₁a。試驗顯示，用本發(fā)明選定的非離子表面活性劑制備的含伊維菌素類藥物的口服制劑，其載體材料PH值在4.3-5.3時，穩(wěn)定性更好(以保存期增加的2-差向異構體伊維菌素的相對百分比含量和MS H₂B₁a的相對百分比含量作為檢查指標)。

綜上所述可見，在制備含伊維菌素藥物的制劑時，需要解決藥物的水不溶性問題和克服藥物的氧化降解、酸/堿催化降解問題。