[發(fā)明專利]一種扁桃酰胺類化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710028520.7
• 申請日: 2017-01-11
• 公開（公告）號: CN106748874A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 司承運;何艷琳;徐開俊
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: C07C235/34
• 分類號: C07C235/34;C07C231/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種扁桃酰胺類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

酰胺鍵是許多小分子藥物的重要官能基團，例如常用的青霉素、阿莫西林等。酰胺類化合物具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗變態(tài)反應(yīng)等。扁桃酰胺類化合物作為酰胺類化合物中的重要組成部分，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域有重要的應(yīng)用。其中，雙炔酰菌胺、頭孢孟多、頭孢尼西、頭孢卡奈等均是已上市的、具有扁桃酰胺類化合物結(jié)構(gòu)特征的藥物。

本文所述扁桃酰胺類化合物，其扁桃酰胺母環(huán)的結(jié)構(gòu)特征如下：

其中，R¹、R²可被取代基團(如烷烴、芳香烴、鹵素等)取代。

就扁桃酰胺類化合物的制備而言，目前應(yīng)用最廣的方法是在伯胺仲胺的N-上進(jìn)行酰化，屬于典型的親核反應(yīng)，但有位阻的仲胺則要困難一些。具體來說，反應(yīng)的合成途徑有羧酸作酰化劑、酰鹵作酰化劑、酸酐作酰化劑等幾種。機理上說，均為通過引入吸電子基團X，將羰基轉(zhuǎn)化為活性中間體R-COX(即酰氯、酸酐、混合酸酐、疊氮或活性酯)，增強羰基碳原子上的正電性。而后氨基基團以其氮原子上的孤對電子進(jìn)攻羰基碳原子，得到四面體形的兩性離子中間體。然后，通過從兩性離子中間體解離活化羧基的基團-X，這是經(jīng)典的酰胺鍵形成的機理。

然而目前應(yīng)用最廣的合成方法存在巨大的缺陷，即當(dāng)羰基片段上存在推電子基團或是氨基片段上存在吸電子基團時，該合成方法的合成效率會大大降低甚至無法合成出目標(biāo)產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的，就是針對現(xiàn)有合成路線的缺陷，提供一種在機理上與傳統(tǒng)合成機理完全不同的合成扁桃酰胺類化合物的新的制備方法，本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明由苯甲醛類起始物(II)開始，與溴代硝基甲烷(III)發(fā)生亨利加成反應(yīng)，生成溴代硝基烷烴中間體(IV)后，對α-位點的羥基進(jìn)行保護(hù)得到(V)，后與氨基片段在催化劑環(huán)境下進(jìn)行極性反轉(zhuǎn)反應(yīng)得到(VI)，最后再脫去保護(hù)基團得到目標(biāo)產(chǎn)物(VII)。與傳統(tǒng)路線相比，該反應(yīng)在反應(yīng)機理上與傳統(tǒng)反應(yīng)不同，采用了氨基片段對酰基片段進(jìn)行親電進(jìn)攻的機理，可以合成傳統(tǒng)合成路線無法合成的諸多化合物。

本發(fā)明的合成步驟：

溴代硝基甲烷(III)的合成。反應(yīng)環(huán)境控制在0℃冰水浴環(huán)境下，反應(yīng)體系溫度控制在0℃至10℃之間。反應(yīng)過程均在攪拌環(huán)境下進(jìn)行。投料先后步驟為：氫氧化鈉溶液緩慢加入硝基甲烷中，后在繼續(xù)攪拌下緩慢向體系中加入液溴，期間控制反應(yīng)溫度不超過10℃。液溴、硝基甲烷、氫氧化鈉投料量的物質(zhì)的量的比為1∶1∶1，正負(fù)偏差不超過10％。所用氫氧化鈉溶液的濃度低于10％，推薦濃度為3％。反應(yīng)時間為0.5h-2h。

溴代硝基烷烴中間體(IV)的合成。溴代硝基甲烷(III)在有反應(yīng)溶劑、催化劑的環(huán)境下與苯甲醛類起始物(II)反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物溴代硝基烷烴中間體(IV)。反應(yīng)溫度控制在0℃至30℃之間，推薦溫度為0℃。反應(yīng)在攪拌環(huán)境下進(jìn)行。反應(yīng)時間為2h-24h。反應(yīng)結(jié)束后加入酸性溶劑猝滅反應(yīng)，推薦溶劑為濃度0.1M的鹽酸溶液。催化劑可以為碘化鈉、乙酸銨、甲胺鹽酸鹽等。反應(yīng)溶劑的量控制在溴代硝基甲烷(III)濃度為0.05M-0.2M，推薦值0.1M。反應(yīng)溶劑可以為四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙醇等。反應(yīng)結(jié)束后加入硫代硫酸鈉溶液中和未反應(yīng)的溴代硝基甲烷(III)。

α-羥基保護(hù)步驟(V)。溴代硝基烷烴中間體(IV)在三氯甲烷作為溶劑、五氧化二磷作為除水劑、二甲氧基甲烷作為羥基保護(hù)劑的環(huán)境下進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)。三氯甲烷推薦劑量為使溴代硝基烷烴中間體(IV)濃度為0.2M。反應(yīng)溫度為0℃-30℃，推薦反應(yīng)溫度為25℃。二甲氧基甲烷、溴代硝基烷烴中間體(IV)投料量的物質(zhì)的量的比大于2∶1，推薦5∶1。五氧化二磷、溴代硝基烷烴中間體(IV)投料量的物質(zhì)的量的比大于5∶1，推薦10∶1。反應(yīng)時間為3h-24h。

極性反轉(zhuǎn)反應(yīng)步驟(VI)。羥基保護(hù)后的中間體(V)在有溶劑存在的環(huán)境下，N-碘代丁二酰亞胺作催化劑、碳酸鈉作pH調(diào)節(jié)劑的環(huán)境下與氨基片段進(jìn)行極性反轉(zhuǎn)酰胺縮合反應(yīng)。反應(yīng)溫度為0℃至30℃，推薦反應(yīng)溫度為0℃。反應(yīng)溶劑可為四氫呋喃、乙二醇二甲醚等非質(zhì)子性溶劑。

脫羥基保護(hù)步驟(VII)。反應(yīng)物(VI)在二氯甲烷溶劑下與三氟乙酸反應(yīng)，并加入一滴蒸餾水(約0.04至0.05毫升)以引發(fā)反應(yīng)，最終完成脫羥基步驟得到最終產(chǎn)物(VII)。反應(yīng)溶劑劑量可使反應(yīng)物(VI)濃度為0.1M至1M，推薦值為0.5M。反應(yīng)溫度為0℃至30℃，推薦值為25℃。