[發(fā)明專利]包含阿哌沙班的共晶體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710025644.X
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN106986868B
• 公開（公告）日: 2020-04-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳勇;馬宇宇;姚加;廖守主
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07C55/06;C07D213/81;C07C51/43;C07D213/73;C07C273/16
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本發(fā)明主要提供了四種包含阿哌沙班的共晶體及其的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。四種共晶體分別為阿哌沙班/草酸、阿哌沙班/異煙堿、阿哌沙班/3?氨基吡啶和阿哌沙班/尿素，對應(yīng)為共晶體I，共晶體II、共晶體III及共晶體IV；四種共晶體不含溶劑或結(jié)晶水，適于制備成其口服制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿哌沙班的共晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

阿哌沙班為一種新型口服直接Xa因子抑制劑，化學(xué)式為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺，是百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血?jiǎng)苯幼饔糜谀蜃覺a，用于治療包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內(nèi)的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準(zhǔn)口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(venousthrombembolic events，VTE)。阿哌沙班結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn)，對藥物的吸收有一定的影響。所以尋求提高阿哌沙班溶出度的方法迫在眉睫。為解決這一問題，專利CN102770126、CN102908324及CN103830199等提供了阿哌沙班的多種晶型，但這些發(fā)明在工業(yè)化生產(chǎn)中存在耗時(shí)長、能耗消耗大、生產(chǎn)效率低及成品收率較低等問題。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明主要涉及阿哌沙班和特定物質(zhì)一起形成的共晶體。與他們的游離形式比較，特定的阿哌沙班共晶體是有利的，因?yàn)檫@種共晶的形式能夠使得阿哌沙班的溶出速率有一定程度的提高，較好的解決阿哌沙班溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn)。

本發(fā)明第一方面提供了四種包含阿哌沙班的共晶體，分別為阿哌沙班/草酸共晶體，阿哌沙班/異煙堿共晶體、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體，阿哌沙班/尿素共晶體，對應(yīng)稱為共晶體I、共晶體II、共晶體III及共晶體IV。

本發(fā)明第二方面提供了所述四種阿哌沙班的共晶體的制備方法，即阿哌沙班/草酸共晶體I，阿哌沙班/異煙堿共晶體II、阿哌沙班/3-氨基吡啶共晶體III及阿哌沙班/尿素共晶體IV的制備方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等)，以本申請為準(zhǔn)。

應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。

除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。