[發(fā)明專(zhuān)利]雙氫青蒿素的應(yīng)用、抑制藥物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710023981.5
• 申請(qǐng)日: 2017-01-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106727500A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李曉明;賈立峰;宋琦;申宇鵬;路秀英;李震;馬秀茹;皮麗宏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/357
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/357;A61P35/00;A61P37/02;A61P29/00;A61P1/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P13/12;A61P1/18;A61P11/00;A61P11/06;A61P9/10;A61P35/02
• 代理公司: 石家莊旭昌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)13126
• 代理人: 彭隨麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及抗瘧藥物—雙氫青蒿素(DHA)在抑制STAT3異常激活藥物中的應(yīng)用。同時(shí)，本發(fā)明還涉及一種含有該雙氫青蒿素的抑制藥物，以及該抑制藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

DHA是抗瘧中藥青蒿素的重要衍生物和主要活性成分，其藥效是其他青蒿素類(lèi)衍生物的3～5倍。DHA和青蒿素由著名藥學(xué)家屠呦呦教授所發(fā)現(xiàn)并由此獲得了2015年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，兩者已被用于治療多種瘧疾尤其是惡性瘧疾、耐藥瘧疾和腦型瘧疾并取得了良好效果，被認(rèn)為是治療瘧疾的一線(xiàn)藥物。在體內(nèi)，青蒿素及其衍生物迅速轉(zhuǎn)變成DHA后才能發(fā)揮抗瘧活性，分子結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧化物鍵是DHA消滅瘧原蟲(chóng)的關(guān)鍵所在。在肝膽小管內(nèi)，DHA被UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸化，然后經(jīng)膽總管排入小腸內(nèi)，經(jīng)過(guò)多次肝腸循環(huán)最終通過(guò)尿液和糞便排出體外。其分布特點(diǎn)是脾臟中濃度最高，其次為腎臟、腎上腺和肝臟。研究發(fā)現(xiàn)，除了抗瘧和抗血吸蟲(chóng)病，DHA還有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善紅斑狼瘡、抗菌和抗病毒等多重藥效。

眾多研究已經(jīng)證實(shí)，STAT3(Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要的促進(jìn)作用。生理狀態(tài)下，單體的STAT3位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，且無(wú)活性，需要磷酸化激活發(fā)揮效應(yīng)。STAT3分子有Tyr 705和Ser 727兩個(gè)磷酸化激活位點(diǎn)，Tyr 705為STAT3二聚化、核轉(zhuǎn)位和結(jié)合DNA的關(guān)鍵位點(diǎn)；Ser 727則為ERK1/2和JNK等激活STAT3的位點(diǎn)。Jak2、EGFR和SRC等通過(guò)受體/非受體激活途徑激活單體STAT3，二聚化形成同源或異源二聚體，進(jìn)入胞核內(nèi)與特定靶基因結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄，調(diào)控下游蛋白的表達(dá)。正常組織內(nèi)，STAT3的激活迅速而短暫，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，STAT3則持續(xù)被激活。激活的STAT3不僅促進(jìn)正常細(xì)胞惡變、腫瘤血管生成和癌細(xì)胞遷移，而且維持乳腺癌和頭頸部腫瘤細(xì)胞(HNSCC)等腫瘤干細(xì)胞的“干細(xì)胞”特性。肺癌、肝癌、頭頸鱗癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病等均發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的、激活的STAT3，其發(fā)生率在肝癌、肺癌和乳腺癌中大于50％，而在HNSCC細(xì)胞則高達(dá)95％以上。眾多研究結(jié)果提示，STAT3的激活是正常細(xì)胞惡變的必需條件，是維持腫瘤細(xì)胞及其干細(xì)胞特性的必需條件，是維持腫瘤細(xì)胞增殖生長(zhǎng)的必需條件，是其他一些癌基因激活的必需條件。此外，STAT3對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生放療和化療抵抗也有重要促進(jìn)作用，如用抑制劑或Decoy寡核苷酸阻斷其激活則能逆轉(zhuǎn)這種放化療抵抗。

許多因素可以激活STAT3，如SRC、EGFR、IL-6、IL-10、CXCL12和COX-2等蛋白和因子能直接或間接激活STAT3，而在低氧等環(huán)境時(shí)，同樣可以活化STAT3。由于STAT3是許多信號(hào)通路的交匯點(diǎn)和共用信號(hào)蛋白，因此，除了腫瘤，其還與多種疾病密切相關(guān)。IL-6等炎癥因子激活STAT3釋放發(fā)熱物質(zhì)或影響免疫細(xì)胞進(jìn)而導(dǎo)致急性炎癥。STAT3能靶向調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，故其對(duì)心臟和血管疾病的發(fā)生發(fā)展有重要影響，且是擴(kuò)張性心肌病進(jìn)展加重的必要條件。研究還發(fā)現(xiàn)，STAT3激活后可以加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床癥狀，并加重類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥表現(xiàn)，導(dǎo)致病情的加重。此外，STAT3的自身狀態(tài)還與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生有關(guān)，且促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變。

在腫瘤細(xì)胞及炎癥組織中STAT3被持續(xù)激活，將其阻斷能逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。目前，已開(kāi)發(fā)了多種直接和間接抑制劑阻斷STAT3的激活。直接抑制劑包括Stattic、S3I-1757和BP-1-102等，此類(lèi)抑制劑與STAT3分子結(jié)合，使之不能發(fā)揮激活功能；間接抑制劑則通過(guò)調(diào)控SRC、EGFR和Jak2等蛋白間接抑制STAT3激活，AG490、AZD1480、葫蘆素B和姜黃素等屬于間接抑制劑。盡管上述抑制劑顯著的抗癌效果，但由于穩(wěn)定性、水溶性和毒副作用等原因，只有極少數(shù)抑制劑用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種抗瘧常用藥物—雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)在抑制STAT3異常激活中的應(yīng)用。

雙氫青蒿素用于抑制STAT3異常激活，所述雙氫青蒿素的分子式如下：

相較其他STAT3抑制劑，來(lái)源于植物的DHA已經(jīng)可以大規(guī)模合成，藥物成本相對(duì)較低，對(duì)降低治療費(fèi)用及醫(yī)療負(fù)擔(dān)、提高藥物治療的經(jīng)濟(jì)性有很大的幫助。