[發(fā)明專利]一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710021438.1
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN107648236B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發(fā)明（設計）人: 羅秀菊;彭軍;田靜;劉斌;彭靖杰;李嘉輝;付四海
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61K31/197;A61P9/10
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;周棟

本發(fā)明公開了一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物，所述藥物組合的活性成分由恩利卡生和普納替尼按重量比1:(0.25—10)組成。本發(fā)明的藥物組合物能協(xié)同性預防和治療缺血性腦卒中，能顯著減輕腦缺血/再灌注損傷。

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體涉及一種預防或治療缺血/再灌注損傷的藥物組合物及應用。

背景技術

缺血性腦卒中是嚴重危害人類健康的常見和多發(fā)病，在全球已成為第一致殘和第三致死的原因，缺血性腦卒中的發(fā)病率約占腦血管病的70-80％。

腦缺血損傷與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、細胞內鈣超載、炎性反應等多種機制有關，無論何種機制，最終的結局都會導致神經細胞死亡、功能破壞、腦梗死灶形成。細胞死亡的方式主要有凋亡和壞死兩條途徑。在腦缺血損傷中神經細胞凋亡和壞死同時存在。缺血核心區(qū)以細胞壞死為主，而周圍明暗帶以細胞凋亡為主。

細胞凋亡主要包括內源性細胞凋亡通路(線粒體介導的凋亡通路)和外源性細胞凋亡通路(死亡受體介導的凋亡通路)。Caspase家族是一大類凋亡的調控因子,是細胞凋亡的啟動者和最后的執(zhí)行者。腦缺血時，死亡受體介導的凋亡通路激活的caspase-8，進一步激活其下游效應蛋白酶caspase-3及激活線粒體凋亡通路導致細胞凋亡。研究表明，抑制caspase酶活性，夠阻止神經凋亡的發(fā)展,可減輕腦缺血損傷的程度,縮小梗死范圍。半胱天冬酶抑制劑恩利卡生(Emricasan)能特異性抑制caspase-8、caspase-3/7,減輕肝移植缺血/再灌損傷和肺移植缺血/再灌注損傷。

研究表明，壞死也受到各種信號通路嚴密調控，稱為調節(jié)性壞死，其中， RIPK1/RIPK3依賴的程序性壞死最受關注。研究表明，RIPK1/RIPK3依賴的程序性壞死存在于多種損傷相關性疾病中，包括缺血性腦卒中、心肌梗死和腎缺血/再灌注損傷。因此，抑制RIPK1/RIPK3依賴的程序性壞死已成為目前減輕缺血性腦卒中神經細胞死亡的有效途徑。文獻報道，RIPK1抑制劑necrostatin-1(Nec-1)能減少小鼠腦缺血損傷，改善神經功能，該作用與抑制神經細胞的程序性壞死密切相關。然而，Nec-1僅作為工具藥用于動物實驗，目前臨床上尚無針對RIPK1/RIPK3藥物用于治療缺血性腦卒中。新近的研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑普納替尼(Ponatinib)具有新的功能，能特異性下調RIPK1和RIPK3 的蛋白表達水平,抑制細胞程序性壞死。

腦缺血/再灌注損傷時，如同時抑制caspase酶活性和RIPK1/RIPK3通路，繼而抑制神經神經凋亡和神經細胞調節(jié)性壞死，極大的減輕缺血/再灌注損傷。而目前尚無這樣的治療方式和治療藥物。目前，現(xiàn)有技術還沒有關于恩利卡生和普納替尼聯(lián)合應用的報道，尤其沒有二者聯(lián)合應用于預防和治療缺血/再灌注損傷。

發(fā)明內容

本發(fā)明旨在解決臨床迫切需要解決的問題和疾病的發(fā)病機理，根據(jù)動物實驗結果創(chuàng)造性地提出將恩利卡生和普納替尼聯(lián)合，用于預防或治療腦缺血/再灌注損傷。

為了達到上述目的，本發(fā)明提供的技術方案為：

所述預防或治療缺血和/或再灌注損傷的藥物組合物(本文中，以下“/”均表示“和/或”)的活性成分由恩利卡生和普納替尼按重量比1:(0.25—10)組成，這兩種成分均以游離狀態(tài)或藥學上可接受鹽的形式存在，以藥學可接受鹽的形式施用恩利卡生和普納替尼，這些鹽是藥學上常用的鹽，例如乙酸鹽，苯甲酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，2，5一二羥基苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，月佳基磺酸鹽，氫醌磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。優(yōu)選地，所述藥物組合的活性成分由恩利卡生和普納替尼按重量比1:(0.5—5)組成。更優(yōu)選地，所述藥物組合的活性成分由恩利卡生和普納替尼按重量比1:1.5組成。該藥物組合物可以按照已知技術制備成任意一種藥劑學上可以接受的劑型，其中優(yōu)選劑型為口服制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口服液或滴丸。