[發明專利]一種氟班色林中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710020654.4
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106866582A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 鄒小燕;蔡云峰;李秋麗;張荷明
• 申請（專利權）人: 廣州雋沐生物科技有限公司
• 主分類號: C07D295/073
• 分類號: C07D295/073
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙)50217
• 代理人: 文怡然,王照偉

技術領域

本發明屬于雜環化合物領域，具體涉及一種氟班色林中間體的制備方法。

背景技術

氟班色林(Flibanserin)是一種5-HT1α激動劑和5-HT2α拮抗劑，早期曾作為抗抑郁藥物進行研究。2015年8月，由萌芽制藥(Sprout)開發的氟班色林片獲FDA批準上市，用于治療絕經前女性性欲障礙，是世界范圍內首個上市的治療女性性欲障礙的化學藥。

氟班色林的化學名為：1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，以鹽酸鹽形式公開于歐洲專利申請EP0526434中，具有以下的化學結構：

關于氟班色林的合成路線和制備方法報道較少。歐洲專利EP1414816中公開了利用合適的苯并咪唑酮與哌嗪衍生物制備氟班色林的方法，其中，中間體II的X表示一選自氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基及對-甲苯磺酸酯基的離去基。但并沒有提供中間體Ⅱ的制備方法。

世界專利WO2010128516公開了一種改進的氟班色林的制備方法，采用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺與保護的苯并咪唑酮衍生物進行取代縮合，最終制得目標化合物氟班色林。但該方法存在反應步驟多、副反應難以控制和成本較高等弊端。

關于中間體Ⅱ的制備方法，專利申請WO2010036395中公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽和1-溴-2-氯乙烷制備中間體Ⅱ(X為Cl)的方法。另外，Colabufo等人，J.Med.Chem.,51,7602–7613(2008)公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙酰氯通過2步反應制備中間體Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反應選擇性低，副反應較多，后處理復雜。1-溴-2-氯乙烷為高毒性試劑，而另一種方法中使用到的氯乙酰氯也是高毒、高刺激性的腐蝕性溶劑，這些試劑都是非環境友好的，而且不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種氟班色林中間體的制備方法。該制備方法不僅提高了反應選擇性，減少了雜質的生成，提高了產品的純度，且操作更為簡便，對環境更友好，有益于工業化大規模生產。

為達到上述目的，本發明提供如下基礎方案一：

一種氟班色林中間體的制備方法，包括以下步驟：

1)將1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽溶解在溶劑a中，并在堿存在下與2-鹵代乙醇或環氧乙烷反應得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；

2)將2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇與氯化試劑化合物反應，得到式I化合物:

本方案具有如下優點：本方案中的式I化合物即為中間體II，本發明提供了一種改進的制備氟班色林中間體II的方法。本發明通過使用毒性更小的2-鹵代乙醇作為起始原料，不僅操作簡單，對環境更友好，而且鹵代物參與反應，有兩個反應位點，反應選擇性提高，產品收率較高，可達到72％以上。

優化方案1，對基礎方案一的進一步優化，所述2-鹵代乙醇選自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。申請人通過實驗發現，采用上述原料能夠提高產品的收率。

優化方案2，對基礎方案一的進一步優化，所述2-鹵代乙醇或環氧乙烷與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1～10/1。申請人通過實驗發現，采用上述配比能夠提高原料的有效利用率。

優化方案3，對基礎方案一的進一步優化，所述溶劑a選自分子量200以下的低分子量醇類溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環的至少一種，所述溶劑a的體積與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的質量的體積/質量比為3/1～50/1ml/g。申請人通過實驗發現，采用上述溶劑a以及相應配比的量，不但能夠提高產品的收率，而且還能提高原料的有效利用率。

優化方案4，對基礎方案一的進一步優化，所述堿選自無機堿：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鋰的至少一種，或選自有機堿：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或甲基嗎啉的至少一種，所述的堿與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1～5/1。申請人通過實驗發現，采用上述堿以及相應配比的量，不但能夠提高產品的收率，而且還能提高原料的有效利用率。