[發明專利]氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其藥物組合物、藥物制劑和用途

有效

• 申請號: 201710017151.1
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106995439B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 陳興海;耿仲毅
• 申請（專利權）人: 鎮江圣安醫藥有限公司;江蘇吉貝爾藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61K31/4725;A61P27/02
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明提供了氘取代3?(甲磺酰基)?L?苯丙氨酸衍生物及其藥物組合物、藥物制劑和用途，所述氘取代3?(甲磺酰基)?L?苯丙氨酸衍生物具有式Ⅰ所示結構。本發明化合物及其衍生物具有良好的LFA?1拮抗活性和優異藥效學性能，以及較低的毒性。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁各自獨立地為氫或氘，且至少含有一個氘；其中R為氫。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物的氘代產物及其衍生物、含有此類化合物的藥物組合物或制劑及其在制備治療眼病的藥物中的用途。

背景技術

干眼癥(dry eye)或稱之為角結膜干燥癥(KCS)，是指由不同原因造成異常的淚液質或量或異常的動力學，從而使得淚膜穩定性下降，同時存在眼部感覺不適和(或)眼表組織病變特征的多種疾病。

干眼癥常見的癥狀包括眼睛干澀、畏光、眼癢、易疲倦、畏風、對外界刺激敏感、有痛灼熱感、分泌物黏稠、有異物感；甚至有時會因為眼睛太干，使得基本淚液不足，同時刺激反射性淚液分泌，造成經常性流淚；嚴重時眼睛充血、紅腫、角質化、或者角膜上皮破皮而有絲狀物黏附，從而有可能造成角結膜病變，最終影響視力。

干眼癥是目前最為常見的眼表疾病，隨著網絡化進程的不斷加快，患病率呈現日益增加的趨勢。全球有數以百萬計的人群受干眼病的困擾從而引起視力減退并引發其他癥狀，中國的發病率約為33％(Chan,Dry Eye:A Practical Approach,2015,Springer；Jieet al.,Eye 23,688–693,2009)。

干眼病的誘因很多，可能由淚液產生所造成，淚液產生過度不足或淚液過度蒸發都有可能導致干眼病(Tomlinson,Epidemiology of Dry Eye Disease,Chapter 1 in“DryEye Disease:The Clinicians Guide to Diagnosis and Treatment,”Thieme,Eds:Asbell,PA and Lemp MA,2011)。

對于治療嚴重角膜炎的干眼病患者仍面臨著一定的困難和挑戰，目前主要采用的是使用人工淚液的治療方法。

由于人們生活水平的不斷提高，不良的飲食及生活習慣使得全球糖尿病的發病率快速增加，糖尿病患者日益增多，近年來，這種趨勢在中國尤為明顯。炎癥性眼病在由糖尿病引起的視網膜病變中是常見病例，全球有1億多該病患者深受其害，嚴重時可以導致患者毀滅性的視力減退甚至失明(Yau et al.,Global Prevalence and Major Risk Factorsof Diabetic Retinopathy,Diabetes Care,35:556–564,2012)。