[發明專利]一種2?氨基?3?聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201710013415.6
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN106905177A
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 劉明星;童慶;吳建宏
• 申請（專利權）人: 泰力特醫藥（湖北）有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/18
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司11212
• 代理人: 楊立,陳振玉

技術領域

本發明屬于精細化工或藥物中間體制備技術領域，具體涉及一種2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

本發明的2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽是抗心衰藥物AHU-377的關鍵中間體，同時所制備的中間產物聯苯衍生物廣泛應用于醫藥、化工、材料、液晶等領域，有廣闊的應用前景。現有技術中報導的2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽存在試劑選擇性不高，反應路線較長，所用物料和試劑較多，操作較為繁瑣，成本較高，收率較低(65％左右)等不足，因此其經濟和實用性不高。因此，現有技術中缺少一種反應路線相對較短、操作簡單、產率高且成本低的2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽，其反應路線相對較短、操作簡單、產率高且成本低。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下：一種2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的制備方法，其包括如下步驟：

S1.以聯苯衍生物、多聚甲醛、干燥HCl氣體為原料，在催化劑作用下，通過氯甲基化反應制備4-氯甲基苯衍生物；

S2.將N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯與4-氯甲基苯衍生物按照1-3:1的摩爾比溶于有機溶劑得反應液，控溫在-5-10℃，滴加堿溶液使反應液呈堿性，保溫反應5-8h，然后直接在反應液中滴加鹽酸，使反應液呈酸性，控溫在-5-10℃，保溫反應5-8h，靜置，分液，濃縮至干，得粉末狀固體，即為所述2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽。

上述制備方法的反應路線如下：

上述反應路線中化合物1為目標產物2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的結構式，化合物2為聯苯衍生物，化合物3為步驟S1的產物4-氯甲基苯衍生物。

在上述制備方法的基礎上，本發明還可以有如下更進一步的具體選擇：

具體的，S1中的聯苯衍生物為聯苯、4-氨基聯苯、4-羥基聯苯和4-氯聯苯中的任一種。

具體的，S1中的聯苯衍生物與多聚甲醛的摩爾比為1：1.2-4,聯苯衍生物與干燥HCl氣體的摩爾比為1：0.5-1.5。

具體的，S1中的催化劑為氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵和三氟化硼中的任一種。

具體的，S1中聯苯衍生物與催化劑的摩爾比為1：3。

具體的，S2中的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任一種。

具體的，S2中4-氯甲基苯衍生物與有機溶劑的用量比為1mmol:1-1.5mL。

具體的，S2中的堿溶液為質量分數為20-25％的氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液。

優選的，S2中滴入所述反應液中的堿溶液所含的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀與4-氯甲基苯衍生物的摩爾比為1.5-2.5：1。

具體的，S2中滴入所述反應液中的鹽酸的質量分數為10-15％，滴入的鹽酸中HCl與4-氯甲基苯衍生物的摩爾比為8.5-13.2：1。

相對于現有技術，本發明的有益效果是：

其以聯苯衍生物為原料，首先通過氯甲基化反應制備得到4-氯甲基聯苯衍生物，然后與N-(二苯基甲烯基)氨基乙酸乙酯進行取代反應得到目標產物，其反應路線短，使用的物料種類少，操作相對簡單，無高溫高壓需求，能耗低，成本低，得到的目標產物的收率高、品質好，故該制備方法適合進行大批量生產，具有較好的應用前景。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明的原理和特征進行描述，所舉實例只用于解釋本發明，并非用于限定本發明的范圍。

以下實施例中所使用的藥品，若無特別說明均為市售產品，所使用的方法(比如分液、過濾、干燥、控溫等)若無特別說明均為常規方法。

本發明提供的制備方法的反應路線如下所示：

上述反應路線中化合物1為目標產物2-氨基-3-聯苯基丙酸乙酯衍生物鹽酸鹽的結構式，化合物2為聯苯衍生物，化合物3為步驟S1的產物4-氯甲基苯衍生物。

實施例1