[發明專利]一種間苯三酚的合成工藝

有效

• 申請號: 201710006761.1
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN106866378B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 楊繼斌;朱金龍;徐磊;費煒棟
• 申請（專利權）人: 上海宏冠醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C37/055
• 分類號: C07C37/055;C07C39/10
• 代理公司: 杭州斯可睿專利事務所有限公司 33241
• 代理人: 欽榮燕

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及一種間苯三酚的合成工藝。本發明間苯三酚的合成工藝以1,3,5?三甲氧基苯為原料，以氯苯為溶劑，三氯化鋁為絡合試劑，加熱反應；應完全后，體系加到無機酸水溶液中解離，過濾；粗品在醇與水的混合溶劑中重結晶，以較高的收率得到高純度的間苯三酚。該方法具有操作簡便、可控性強、適合大規模生產等優點。

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及一種間苯三酚的合成工藝。

背景技術

間苯三酚(Phloroglucinol，商品名：斯帕豐)是法國Lafon制藥公司生產的解痙藥，在法國和其他歐洲國家已廣泛運用于治療平滑肌痙攣引起的疾病。它具有解痙作用迅速，效果顯著，以及沒有毒副作用的特點。

中國專利(CN1491927A)公開了以苯胺為原料，經溴代反應得到2,4,6-三溴苯胺，接著經重氮化反應得到1,3,5-三溴苯，然后與強堿化合物取代得1,3,5-三甲氧基苯，最后經絡合、水解反應得間苯三酚，其特點是在所述的絡合、水解反應中，采用絡合劑無水三氯化鋁與1,3,5-三甲氧基苯進行絡合反應，然后在濃鹽酸中進行水解反應，得到間苯三酚；間苯三酚粗品水溶液結晶后得到產品。具體工藝路線如下：

上述合成工藝存在一定的缺點：1)1,3,5-三溴苯轉化為1,3,5-三甲氧基苯時，反應采用混合溶劑甲醇和DMF，后處理相對比較繁瑣；采用了價格較貴的碘化亞銅；2)以三氯化鋁為絡合劑，用二氯甲烷等低沸點溶劑時，反應速率較慢，且轉化率不高，很多原料只停留在中間體狀態；3)鹽酸具有較大的揮發性，易腐蝕設備，同時對操作人員的安全防護要求比較高。

中國專利(CN1513821A)公開了以1,3,5-三甲氧基苯為原料，在二氯甲烷、四氯化碳、氯苯等溶劑中，加入路易斯酸(氯化鋅、氯化鋁和氯化錫等)反應形成一種中間體，然后經無機酸(磷酸、鹽酸、硫酸)酸性水解、分層、水層結晶、再重結晶制得間苯三酚。具體工藝路線如下：

上述兩篇文獻都采用了以1,3,5-三甲氧基苯脫甲基的方式制備間苯三酚，共同采用了氯化鋁等路易斯酸為絡合試劑，反應完全后，向體系中加入無機酸解離。經過仔細研究發現，在向反應體系中加入無機酸水溶液時，短時間內會放熱劇烈，且產生大量的固體，不利于攪拌，從而影響最終產物的有效合成。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種反應條件溫和、操作便捷、除雜效果佳、產物純度高的間苯三酚合成工藝。

為了達到上述目的，本發明的一種間苯三酚的合成工藝，具體工藝路線如下：

第一步：用氯苯溶解1,3,5-三甲氧基苯，在室溫下攪拌至溶清后加入三氯化鋁，1,3,5-三甲氧基苯與三氯化鋁的摩爾比為1:1-1:4；體系在攪拌下升溫至80-100℃，用堿水吸收反應過程中產生的氣體；反應0.5-6小時后停止加熱，將體系降溫至10-30℃；

第二步：將體系進一步冷卻至0-5℃，將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到0-5℃的無機酸水溶液中，加完后攪拌20-40分鐘，過濾，用純化水淋洗濾餅得到類白色固體；用體積比為1:1-1:8的醇和純水的混合溶劑溶解上述類白色固體，加熱溶清后加入活性炭，升溫至回流0.5-1.0小時，趁熱過濾，濾液自然降溫析晶2-5小時，過濾，用純化水淋洗濾餅，固體真空干燥后得到間苯三酚二水合物。

作為優選，第一步中所述1,3,5-三甲氧基苯與三氯化鋁的摩爾比為1:2。

作為優選，第一步中體系在攪拌下升溫至90℃，反應2小時后停止加熱，將體系降溫至20℃。

作為優選，第二步將冷卻后的體系在攪拌下緩慢加入到無機酸水溶液中，加完后攪拌30分鐘。