[發(fā)明專利]一種6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710003094.1
• 申請日: 2017-01-04
• 公開（公告）號: CN106854177B
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王楊;顧準;金晨;李云峰
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州健雄職業(yè)技術(shù)學(xué)院
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68
• 代理公司: 蘇州市方略專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32267
• 代理人: 馬廣旭

本發(fā)明提供了一種6?氯?4羥基吡啶?3?甲醛的制備方法，通過關(guān)環(huán)、氯化、醚化、還原、氧化和水解六步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物6?氯?4羥基吡啶?3?甲醛。合成方法簡單、易操作，為該產(chǎn)品的合成提供了一條合成路徑，為工業(yè)化生產(chǎn)提供理論和實驗依據(jù)，合成過程無污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，十分環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。并且合成的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法。

背景技術(shù)

6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛是一種新型的鹵代煙酸衍生物。鹵代煙酸衍生物具有其特殊的藥用活性和化學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用前景非常廣闊。鹵代煙酸衍生物可抑制細菌輔酶的合成；可用作抗脂肪分解劑，降低血液中的膽固醇。鹵代煙酸衍生物可抑制異丙腎上腺素-酒石酸鹽對心肌的破壞，保護心臟；可合成新穎的腦部化學(xué)傳遞系統(tǒng)，等等。因此，開發(fā)高效、低成本、綠色環(huán)保的鹵代煙酸衍生物合成工藝，使其能應(yīng)用于工業(yè)化，意義深遠。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，大大縮短了合成路線，除純化過程中產(chǎn)生少量的活性炭殘渣外，無其它不污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，且產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，包括以下步驟：

（1）關(guān)環(huán)：2-氧代戊二酸二甲酯與原甲酸三乙酯反應(yīng)得4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯；

（2）氯化：所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯與三氯氧磷反應(yīng)得4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯；

（3）醚化：所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯與甲醇和甲醇鈉反應(yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯；

（4）還原：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯與硼氫化鈉反應(yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇；

（5）氧化：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇與2-碘酰基苯甲酸反應(yīng)得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛；

（6）水解：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛與氫鹵酸反應(yīng)得所述6-氯-4-羥基吡啶-3-甲醛。

本發(fā)明所述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，合成方法簡單、易操作，通過關(guān)環(huán)、氯化、醚化、還原、氧化和水解六步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛。為該產(chǎn)品的合成提供了一條合成路徑，為工業(yè)化生產(chǎn)提供理論和實驗依據(jù)，合成過程無污染環(huán)境的三廢產(chǎn)生，十分環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。并且合成的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述關(guān)環(huán)步驟中，以乙酸酐為溶劑，先將2-氧代戊二酸二甲酯與原甲酸三乙酯以摩爾比1：1~1.5混合于乙酸酐中，又經(jīng)加熱、攪拌，濃縮反應(yīng)液后，再加入過量的氨水?dāng)嚢韬望}酸酸化；反應(yīng)結(jié)束后，混合物經(jīng)過濾、干燥得所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述氯化步驟中，以N，N-二甲基苯胺為溶劑，將所述4，6-二羥基吡啶-3-甲酸甲酯溶于N，N-二甲基苯胺后，加入至過量的三氯氧磷中，回流反應(yīng)4~6 h；反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)混合物；將濃縮殘余物倒入水中，再通過乙酸乙酯萃取、干燥和硅膠層析柱純化后，得所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯。

進一步的，上述的6-氯-4羥基吡啶-3-甲醛的制備方法，所述醚化步驟中，以甲醇為溶劑，將所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶于甲醇后，0~5℃下將甲醇鈉以摩爾比0.5~1:1緩慢滴加至4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶液后，室溫下攪拌4~6 h進行反應(yīng)；反應(yīng)混合物經(jīng)水/乙酸乙酯混合溶液稀釋后，再經(jīng)乙酸乙酯萃取、干燥和硅膠層析柱純化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。