[發明專利]一種達比加群酯的口服藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710000211.9
• 申請日: 2017-01-02
• 公開（公告）號: CN108261409A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 劉星宇;楊清敏;鄭曉清
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/12;A61K31/4439;A61P7/02
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1.一種口服藥物組合物，其包含：

a)由含有活性物質成分與粘合劑、崩解劑、助流劑構成的含藥顆粒，其中活性物質成分為達比加群酯或其藥學上可接受的鹽；

b)經過隔離的有機酸晶體，隔離層為空心膠囊I、或者選自包含藥學上可接受的纖維素類輔料的隔離材料；優選隔離層為空心膠囊I；

將含藥顆粒與經過隔離的有機酸晶體按比例混合均勻后填充至空心膠囊II中。

2.根據權利要求1所述的口服藥物組合物，所述有機酸晶體選自酒石酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶體；優選酒石酸晶體。

3.根據權利要求1所述的口服藥物組合物，所述空心膠囊I選自明膠成分或羥丙甲纖維素成分的空心膠囊，優選明膠成分的空心膠囊；所述藥學上可接受的纖維素類輔料選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸纖維素之一或其任意組合；所述空心膠囊II選自羥丙甲纖維素成分的空心膠囊或者明膠成分的空心膠囊，優選羥丙甲纖維素成分的空心膠囊。

4.根據權利要求1所述的口服藥物組合物，其中：

所述粘合劑選自羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉之一或其任意組合；優選羥丙基纖維素；

所述崩解劑選自低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮和部分預膠化淀粉之一或其任意組合；優選低取代羥丙纖維素；

所述助流劑選自膠態二氧化硅或滑石粉，優選膠態二氧化硅。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的口服藥物組合物，所述活性物質成分為甲磺酸達比加群酯，含量為20-60％；優選40-55％。

6.根據權利要求1-4中任一項所述的口服藥物組合物，藥物組合物中所述有機酸晶體的含量為20-90％；優選30-50％。

7.根據權利要求1-4中任一項所述的口服藥物組合物，藥物組合物中所述助流劑的含量為0.2-10％；優選0.2-1.0％。

8.根據權利要求1所述的口服藥物組合物，所述含藥顆粒為濕法制粒或干法制粒得到，所述助流劑為制粒后加入；

當所述含藥顆粒為濕法制粒得到時，其中還含有制粒潤濕劑，所述制粒濕潤劑為異丙醇。

9.一種制備權利要求1-8中任一項口服藥物組合物的方法，包括以下步驟：

a)通過濕法制粒或干法制粒將活性物質成分、粘合劑、崩解劑制粒，制粒后過篩整粒，加入助流劑，制成含藥顆粒；

當采用濕法制粒時，制粒過程中加入異丙醇作為潤濕劑；

b)將有機酸晶體填充至空心膠囊I中進行隔離；或者

在有機酸晶體外涂覆隔離材料作為隔離層，所述隔離材料包含一種或多種所述藥學上可接受的纖維素類輔料；

c)將步驟a)所得含藥顆粒與步驟b)所得隔離后的有機酸晶體按1：9至4：1的比例范圍混合均勻后填充至空心膠囊II中。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述隔離材料還包含增塑劑和抗黏劑，所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯或聚乙二醇，所述抗黏劑選自滑石粉；隔離材料的用量為有機酸晶體重量的10-30％，優選為有機酸晶體重量的15-20％。