[發(fā)明專(zhuān)利]碳水化合物交聯(lián)劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680076930.2
• 申請(qǐng)日: 2016-12-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108884172A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·奧爾森;克雷格·史蒂文·哈里斯;和田·莫扎拉蒂;讓-居伊·博伊特奧;蒂博·熱爾福;羅伊克·托馬斯
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 高德美股份公司
• 主分類(lèi)號(hào): C08B37/00
• 分類(lèi)號(hào): C08B37/00;C08B37/08;C08L5/00;C08J3/075
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 胡秋玲;鄭霞

本發(fā)明涉及包含糖胺聚糖分子作為可溶脹聚合物的水凝膠產(chǎn)品，其中糖胺聚糖分子經(jīng)由交聯(lián)部被共價(jià)地交聯(lián)，所述交聯(lián)部包含選自由以下組成的組的間隔基團(tuán)：二糖、三糖、四糖、和寡糖。

本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含交聯(lián)的多糖的水凝膠的領(lǐng)域以及此類(lèi)水凝膠在醫(yī)學(xué)應(yīng)用和/或化妝品應(yīng)用中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及由交聯(lián)的糖胺聚糖，特別是交聯(lián)的透明質(zhì)酸、軟骨素或硫酸軟骨素制成的水凝膠。

發(fā)明背景

吸水凝膠或水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛使用。它們通常經(jīng)過(guò)聚合物的化學(xué)交聯(lián)成無(wú)限網(wǎng)絡(luò)而制備。雖然許多多糖吸收水直到它們被完全溶解，但相同的多糖的交聯(lián)的凝膠通常可以吸收一定量的水直到它們被飽和，即，它們具有有限的液體保留能力、或溶脹度。

透明質(zhì)酸、軟骨素和硫酸軟骨素是眾所周知的生物相容性聚合物。它們是天然存在的、屬于糖胺聚糖(GAG)的組的多糖。所有GAG是帶負(fù)電的雜多糖鏈，其具有吸收大量水的能力。

透明質(zhì)酸(HA)是用于醫(yī)學(xué)用途和化妝品用途的最廣泛使用的生物相容性聚合物之一。HA是天然存在的、屬于糖胺聚糖(GAG)的組的多糖。透明質(zhì)酸和衍生自透明質(zhì)酸的產(chǎn)品在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和化妝品領(lǐng)域中被廣泛使用，例如在彈性手術(shù)(viscosurgery)期間和作為皮下填充劑(dermal filler)。

硫酸軟骨素(CS)是哺乳動(dòng)物的結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的高度豐富的GAG，它在結(jié)締組織中與其他硫酸化的GAG一起作為蛋白多糖的一部分與蛋白質(zhì)結(jié)合。先前已經(jīng)表明，由于含有CS的水凝膠與天然細(xì)胞外基質(zhì)相似，因此其可以在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中被成功地使用(Lauder,R.M.,Complement Ther Med 17:56-62,2009)。硫酸軟骨素還被用于治療骨關(guān)節(jié)炎，例如作為膳食補(bǔ)充劑。

糖胺聚糖的交聯(lián)延長(zhǎng)了構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的可降解聚合物的持續(xù)時(shí)間，這在很多應(yīng)用中是有用的。然而，交聯(lián)也會(huì)降低糖胺聚糖的天然性質(zhì)。因此，通常希望通過(guò)有效交聯(lián)來(lái)保持低程度的修飾，以保存糖胺聚糖本身的天然性質(zhì)和效果。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供具有糖胺聚糖(GAG)作為可溶脹聚合物的水凝膠。

本發(fā)明的另外的目的是提供用于交聯(lián)GAG分子的方法，該方法具有對(duì)GAG分子的天然性質(zhì)的降低的影響。

本發(fā)明的目標(biāo)還是提供用于通過(guò)溫和且有效的途徑制備GAG分子的水凝膠的方法。

對(duì)于從本公開(kāi)內(nèi)容將是明顯的這些目的和其他目的，本發(fā)明根據(jù)第一方面提供了包含糖胺聚糖分子作為可溶脹聚合物的水凝膠產(chǎn)品，其中糖胺聚糖分子經(jīng)由交聯(lián)部被共價(jià)地交聯(lián)，所述交聯(lián)部包含選自由以下組成的組的間隔基團(tuán)：二糖、三糖、四糖、和寡糖。

關(guān)于本文所述的制備水凝膠產(chǎn)品的本發(fā)明的工藝，術(shù)語(yǔ)“交聯(lián)劑”是指具有兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)的分子，所述官能團(tuán)特別是附接至非反應(yīng)性間隔基團(tuán)上的親核官能團(tuán)(nucleofile functional group)，所述非反應(yīng)性間隔基團(tuán)特別是二糖、三糖、四糖、或寡糖。兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)中的每一個(gè)能夠與GAG分子上的羧酸基團(tuán)反應(yīng)以形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵。優(yōu)選地，交聯(lián)劑由兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)和間隔基組成。

關(guān)于本文所述的本發(fā)明的水凝膠產(chǎn)品，術(shù)語(yǔ)“交聯(lián)部”是指交聯(lián)后GAG分子通過(guò)其被共價(jià)連接的交聯(lián)劑的部分或殘基。交聯(lián)部通常由以下組成：i)間隔基團(tuán)和ii)在交聯(lián)劑的官能團(tuán)與GAG上的羧酸基團(tuán)反應(yīng)之后形成的結(jié)合基團(tuán)。間隔基團(tuán)可以例如包括透明質(zhì)酸四糖殘基、透明質(zhì)酸六糖殘基、海藻糖殘基、乳糖殘基、麥芽糖殘基、蔗糖殘基、纖維二糖殘基或棉子糖殘基。