[發(fā)明專利]用于癌癥的聯(lián)合療法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201680073762.1 | 申請(qǐng)日： | 2016-12-08 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN108472293A | 公開(kāi)（公告）日： | 2018-08-31 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | R·P·貝克曼;G·P·多諾霍;A·K·林;V·瓦切克 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 伊萊利利公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K31/4745 | 分類號(hào)： | A61K31/4745;A61K31/497;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 11247 | 代理人： | 陳潤(rùn)杰;黃革生 |
| 地址： | 美國(guó)印*** | 國(guó)省代碼： | 美國(guó);US |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說(shuō)明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 可接受 膀胱癌 前列腺癌 子宮內(nèi)膜癌 結(jié)直腸癌 聯(lián)合療法 有效量式 宮頸癌 卵巢癌 乳腺癌 鱗狀 治療 施用 癌癥 | ||
本發(fā)明提供了治療患者的鱗狀組織癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌的方法，包括對(duì)有這類治療的患者施用有效量式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。
本發(fā)明涉及8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合，以及使用該組合治療某些病癥例如癌癥、特別是鱗狀組織癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌、包括最特別地鱗狀非小細(xì)胞肺癌(鱗狀NSCLC)、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、食管癌、肛門癌和三陰性乳腺癌(TNBC)的方法。
關(guān)卡激酶1(CHK1)在修復(fù)雙鏈斷裂(DSB)的同源重組修復(fù)(HRR)途徑中起關(guān)鍵作用，包括可能由CHK1抑制引起的DSB。磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)也參與HRR。PI3K IA類同種型是基因組不穩(wěn)定性的傳感器并調(diào)節(jié)Nbs1傳感蛋白和Rad51病灶形成(fociformation)(Juvekar等人,Cancer Discov.2012；2(11):1048-1063；Kumar等人,PNASUSA.2011；107:7491-7496)。此外，抑制PI3K通過(guò)下調(diào)BRCA1和BRCA2導(dǎo)致PI3K活化改變的TNBC(雌激素受體陰性(ER-)、孕酮受體陰性(PR-)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER-2-))的臨床前模型中的同源重組缺陷(Ibrahim等人,Cancer Discov.2012；2(11):1036-1047)。此外，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)途徑對(duì)CHK1的調(diào)節(jié)與響應(yīng)復(fù)制應(yīng)激的DNA復(fù)制有關(guān)(Shen等人,Cancer Res.2012；72(8)Supp.1.Abst.2535)。因此，推定抑制PI3K和CHK1可能破壞HRR和由CHK1抑制引起的DSB修復(fù)，并且抑制mTOR和CHK1可能影響對(duì)復(fù)制應(yīng)激的應(yīng)答，這可能導(dǎo)致抗腫瘤活性增強(qiáng)并導(dǎo)致改善的患者預(yù)后。
廣泛適用于癌癥的療法、特別是鱗狀組織癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌、最特定地包括鱗狀NSCLC、HNSCC、卵巢癌、食管癌、肛門癌和TNBC，仍然難以捉摸，因此需要更多不同的可證明對(duì)這些癌癥的一種或多種有效治療的療法。
8-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮是PI3K和mTOR激酶的雙重抑制劑。該化合物和制備和使用該化合物的方法、包括用于治療癌癥且更具體地用于治療結(jié)腸癌、頭頸癌、NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宮內(nèi)膜癌，公開(kāi)在WO2012/097039中。此外，該化合物正在臨床試驗(yàn)中用于晚期/轉(zhuǎn)移性癌癥(包括淋巴瘤)、間皮瘤(作為單一療法或與培美曲塞/順鉑的組合)、乳腺癌(與氟維司群的組合)、復(fù)發(fā)或持續(xù)性子宮內(nèi)膜癌以及鱗狀非小細(xì)胞肺癌(作為單一療法或與奈昔木單抗(necitumumab)的組合)和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抗性前列腺癌(與恩雜魯胺(enzalutamide)的組合)。
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