[發明專利]靶向PSCA的嵌合抗原受體

有效

• 申請號: 201680069705.6
• 申請日: 2016-10-06
• 公開（公告）號: CN108290956B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: S.J.普賴斯曼;C.E.布朗;S.J.福曼
• 申請（專利權）人: 希望之城公司
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;C07K19/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

描述了靶向PSCA的嵌合跨膜免疫受體(CAR)。

發明背景

前列腺癌(PCa)是美國第三大最常見的癌癥類型，其中今年預計診斷超過20萬例新病例。在大概80％的PCa患者中，腫瘤表型包括前列腺干細胞抗原(PSCA)的過表達。此外，PSCA在接近100％的骨轉移性前列腺癌中表達，使得其成為理論上有吸引力的免疫治療靶標。用于B細胞惡性腫瘤的利用靶向CD19的CAR的近期臨床試驗已經證明了引人注目的結果，但是利用其他抗原靶標仍然難以重復該成功結果。由于缺少這種受限制的抗原表達(即，用于B細胞惡性腫瘤的CD19)和存在可以顯著阻礙CAR功效的免疫抑制性微環境，所以針對固體腫瘤的免疫療法提出了更困難的腫瘤挑戰。重要的是，由于正常組織上的抗原表達水平低，存在中靶脫瘤(on-target，off-tumor)毒性的實例。

雖然創建能夠結合期望靶標的CAR所需的基本組分是相當良好理解的，但是設計具有用于安全且有效治療中所需的質量的CAR具有挑戰性。例如，避免針對非癌性細胞的過度活性是重要的，所述非癌性細胞表達低水平的靶標或根本不表達靶標。避免誘發高水平的細胞因子產生也是重要的，所述高水平的細胞因子可以誘發不想要的脫瘤效應?？梢杂绊懼委煗摿Φ钠渌蛩匕ǖ幌抻诒磉_CAR的T細胞的復制能力和壽命和穩健的抗腫瘤應答所需的表達CAR的T細胞的整體效應器功能。

發明概述

本文描述的是嵌合跨膜免疫受體(嵌合抗原受體或“CAR”)，其包含胞外域、跨膜區和胞內信號傳導域。胞外域包括靶向PSCA的scFv。本文所述的CAR用于治療前列腺癌和前列腺癌骨轉移。

除了靶向PSCA的scFv外，胞外域包括間隔區，其包含例如人IgG4Fc域的部分。CAR的跨膜區包括例如，CD4跨膜域、CD8跨膜域、CD28跨膜域、CD3跨膜域或4IBB跨膜域。胞內信號傳導域包括來自人CD3復合體的ζ鏈(CD3ζ)的信號傳導域和共刺激域(例如，OX40、CD28、CD28gg或4-1BB(CD137))共刺激域。當在T細胞的表面上表達時，胞外域使得CAR能夠將T細胞活性指向表達PSCA的那些細胞。此類細胞包括前列腺癌細胞。在胞內區中包括與CD3ζ串聯(但是不一定直接接近)的共刺激域使得T細胞能夠接受共刺激信號?？梢怨こ袒脑霻細胞，例如，患者特異的自體T細胞以表達本文所述的CAR并且可以擴增工程化改造的細胞并用于ACT。可以使用多種T細胞子集。此外，可以在其他免疫細胞，如NK細胞中表達CAR。在利用表達本文所述的CAR的免疫細胞治療患者時，所述細胞可以是自體或同種異體(allogenic)T細胞。在一些情況中，所用的細胞是CD4+和CD8+中央記憶T細胞(T_CM)，其是CD45RA-CD62L+，或T_CM/sCM/N細胞(CD45RA+CD62L+)，并且相比于其他類型的患者特異性T細胞的使用，此類細胞的使用在過繼性轉移后可以改善所述細胞的長期持久性。重要的是，CAR的總體設計避免了針對非癌細胞的不想要的活性，包括僅表達相對低水平的PSCA的非癌細胞。

PSCA scFv可以包括序列：

DIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSSVRFIHWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWGSSPFTFGQGTKVEIKGSTSGGGSGGGSGGGGSSEVQLVEYGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDYYIHWVRQAPGKGLEWVAWIDPENGDTEFVPKFQGRATMSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCKTGGFWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：38)或其具有高達5個氨基酸取代(例如，保守取代)的變體。