[發(fā)明專(zhuān)利]口服紫杉烷組合物和方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680063516.8
• 申請(qǐng)日: 2016-09-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108697683B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳素碧;李銘聰;袁永麗;劉耀南
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 慧源香港創(chuàng)新有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/337
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/337;A61K9/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;趙蓉民

藥物組合物包含第一和第二表面活性劑的混合物中的紫衫烷(例如，紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽、和/或替司他賽)。來(lái)自藥物組合物的紫衫烷的吸收度的增加大于來(lái)自第一或第二表面活性劑的多西紫杉醇的吸收度的總和。當(dāng)藥物組合物中第一表面活性劑與第二表面活性劑的重量比在60:40和85:15之間、且總表面活性劑重量不超過(guò)總重量的98％時(shí)，尤其增強(qiáng)了吸收度的增加。聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20和辛酰己酰聚氧甘油酯充當(dāng)合適的第一表面活性劑，而聚山梨醇酯80或聚乙氧基化蓖麻油充當(dāng)合適的第二表面活性劑。藥物組合物的穩(wěn)定性可通過(guò)進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑(例如檸檬酸和/或抗壞血酸)來(lái)增強(qiáng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明領(lǐng)域是以高生物利用度口服遞送紫杉烷的藥物組合物及方法，通常是利用不同的表面活性劑的組合來(lái)實(shí)現(xiàn)，任選地隨后給藥P-醣蛋白(PGP)抑制劑或共同給藥P-醣蛋白抑制劑。

背景技術(shù)

以下的背景討論包含了有助于理解本發(fā)明的信息。這并非是承認(rèn)任何在本文所提供的信息是現(xiàn)有技術(shù)或是與本申請(qǐng)所要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，也并非是承認(rèn)任何具體地或暗示地引用的公開(kāi)文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)。

紫杉烷(taxanes)是一種重要的細(xì)胞毒性劑，其包括紫杉醇多西紫杉醇(或Docecad)、卡巴他賽、拉洛他賽、奧他賽、替司他賽等等。紫杉醇是從太平洋紫杉樹(shù)(Taxus brevifolia)所分離出的二萜。因?yàn)樽仙即冀Y(jié)合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制細(xì)胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌以及胰臟癌。此外，紫杉醇可有效治療其它疾病，如瘧疾和腎臟疾病。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，這使得配制安全且有效的治療方法是困難的。

在一種增加注射劑的紫杉烷的溶解度的已知方法中，紫杉醇制劑包含EL(EL，聚氧乙烯35蓖麻油)或80(聚山梨醇酯80)及乙醇。當(dāng)以這種制劑給藥時(shí)，EL(或80)是本身有毒的且顯示出副作用，如血管擴(kuò)張、低血壓、呼吸困難、嗜睡、類(lèi)過(guò)敏的高敏性反應(yīng)(anaphylactoidhypersensitivityreaction)、高脂血癥、異常脂蛋白模式、紅血球聚集以及周邊神經(jīng)病變。避免這些副作用的一個(gè)選擇是口服給藥藥物組合物。不幸地，當(dāng)口服給藥時(shí)，這種紫杉醇制劑遭受非常低的生物利用度和吸收度(absorption)。

口服給藥的紫杉醇的低生物利用度的一個(gè)原因是紫杉醇制劑被發(fā)現(xiàn)在胃腸(GI)道中的條件下遭受低物理穩(wěn)定性。如本文使用的，“物理穩(wěn)定性”指代紫杉烷在溶液中保持溶解或沉淀的傾向。具有高物理穩(wěn)定性的紫杉烷傾向于在溶液中保持溶解，而具有低物理穩(wěn)定性的紫杉烷則有沉淀的傾向。盡管藥物制劑最初含有溶解的紫杉烷，但由于紫杉醇在水中溶解得差(溶解度小于0.01mg/ml)，所以這些紫杉烷在臨床環(huán)境中容易沉淀。一些水混溶性的有機(jī)溶劑部分溶解紫杉醇。然而，當(dāng)紫杉醇的濃度接近飽和時(shí)，以水性輸注液或胃液稀釋該溶液可能會(huì)導(dǎo)致紫杉醇沉淀。參見(jiàn)Joshi等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6319943的第一欄第44行至第二欄第9行；參見(jiàn)Gutierrez-Rocca等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6964946的第十欄第39至65行。另外，紫杉醇一經(jīng)以輸注液稀釋就從/乙醇制劑中沉淀。紫杉醇沉淀物甚至在以延長(zhǎng)時(shí)間段儲(chǔ)存期間在一些組合物中形成。一種防止沉淀的策略是將紫杉醇溶解于兩親性介質(zhì)中，其一經(jīng)與水溶液混合就形成微膠粒。有利地，當(dāng)親水性外部使微膠粒懸浮于水溶液中時(shí)，紫杉醇可以在這種微膠粒的內(nèi)部保持溶解。參見(jiàn)Joshi等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6319943的第九欄第11至41行。本文中所討論的這些和所有其它外來(lái)材料通過(guò)引用以其全部?jī)?nèi)容并入。在被并入的參考文獻(xiàn)中的術(shù)語(yǔ)的定義或使用與本文所提供的該術(shù)語(yǔ)的定義不一致或相反的情況下，應(yīng)用本文所提供的該術(shù)語(yǔ)的定義，而不應(yīng)用參考文獻(xiàn)中該術(shù)語(yǔ)的定義。