[發(fā)明專利]包含納米粒的可注射神經(jīng)類固醇制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680059793.1
• 申請日: 2016-10-14
• 公開（公告）號: CN108135838A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張明寶;雷蒙德·C·格洛瓦基;大衛(wèi)·采卡伊
• 申請（專利權(quán)）人: 馬瑞納斯制藥公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/24;A61K47/32;A61K47/36;A61K9/10;A61K9/19;A61K9/51;A61K31/57;A61P25/08
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

1.包含D50小于2000nm之納米粒的可注射神經(jīng)類固醇制劑，所述納米粒包含：

a)式I的神經(jīng)類固醇或其可藥用鹽：

其中：

X是O、S或NR¹⁰；

R¹是氫、羥基、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的芳基或任選地經(jīng)取代的芳基烷基；

R⁴是氫、羥基、氧代、任選地經(jīng)取代的烷基或任選地經(jīng)取代的雜烷基；

R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地是氫、羥基、鹵素、任選地經(jīng)取代的烷基或任選地經(jīng)取代的雜烷基；

R⁸是氫或烷基，并且R⁹是羥基；或者

R⁸和R⁹一起形成氧代基團；

R¹⁰是氫、羥基、任選地經(jīng)取代的烷基、任選地經(jīng)取代的雜烷基、任選地經(jīng)取代的芳基或任選地經(jīng)取代的芳基烷基，其中：

每個烷基是C₁-C₁₀烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、(C₃-C₆環(huán)烷基)C₁-C₄烷基，并且任選地包含被雙鍵或三鍵替代的單鍵；

每個雜烷基是其中一個或更多個甲基被獨立選擇的-O-、-S-、-N(R¹⁰)-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-替代的烷基，其中R¹⁰是氫、烷基或者其中一個或更多個亞甲基被-O-、-S-、-NH或-N-烷基替代的烷基；以及

b)至少一種表面穩(wěn)定劑。

2.權(quán)利要求1所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其包含D50小于500nm的納米粒；其中所述制劑是靜脈內(nèi)制劑；并且所述神經(jīng)類固醇是加奈索酮。

3.權(quán)利要求1或2所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其中所述至少一種表面穩(wěn)定劑是聚合物表面穩(wěn)定劑，并且所述聚合物表面穩(wěn)定劑是羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚維酮、或任何前述的混合物。

4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其中所述制劑包含：

另外的表面穩(wěn)定劑，并且所述另外的表面穩(wěn)定劑是離子型或非離子型表面活性劑；以及

消泡劑。

5.權(quán)利要求4所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其中：

所述聚合物表面穩(wěn)定劑是羥乙基淀粉；

所述表面活性劑是膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、膽固醇硫酸鈉、或任何前述的混合物；并且

所述消泡劑是二甲基硅油。

6.權(quán)利要求1至5中任一項所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其另外包含冷凍保護劑，其中所述冷凍保護劑是蔗糖、右旋糖、乳糖、D-山梨糖醇、或任何前述的混合物。

7.權(quán)利要求1至6中任一項所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其另外包含以下一種或更多種：

(a)0.5％至1.5％的氯化鈉(重量百分比)；

(b)緩沖劑；

(c)防腐劑，其中所述防腐劑是芐醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、對羥基苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及組合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞、苯基汞鹽，或任何前述的混合物。

8.權(quán)利要求1所述的可注射神經(jīng)類固醇制劑，其中：

所述神經(jīng)類固醇是加奈索酮或別孕烷醇酮；

所述至少一種表面穩(wěn)定劑是選自羥乙基淀粉、右旋糖酐、聚維酮和任何前述的混合物的聚合物表面穩(wěn)定劑，其中所述神經(jīng)類固醇與所述聚合物表面穩(wěn)定劑的(wt∶wt)比例為約4∶1至約0.5∶1；并且

所述制劑包含另外的表面穩(wěn)定劑，并且所述另外的表面穩(wěn)定劑是選自脫氧膽酸鈉、膽固醇硫酸鈉和任何前述的混合物的表面活性劑；其中神經(jīng)類固醇與表面活性劑的比例(w∶w)為約10∶1.5至約10∶0.1。