[發明專利]用于治療化療抗性癌癥起始細胞的方法

在審

• 申請號: 201680043900.1
• 申請日: 2016-07-28
• 公開（公告）號: CN109310767A
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發明（設計）人: R·卡斯;L·李;路秀玲;J·M·佩里;G·S·斯塔姆帕拉姆;A·羅伊;X·C·何
• 申請（專利權）人: 康涅狄格大學;美國斯托瓦斯醫學研究所;堪薩斯大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K9/51;A61K31/136;A61K31/18;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/475;A61K31/513;A61K31/519;A61K31/573;A61K31/704;A61K31/7076;A61K3
• 代理公司: 北京市中倫律師事務所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

本公開提供了通過選擇性抑制p?S⁵⁵²?β?鏈蛋白，p?T²¹⁷?β?鏈蛋白，p?T³³²?β?鏈蛋白和/或p?S⁶⁷⁵?β?鏈蛋白的產生和/或活性而治療癌癥的方法。這樣的方法還減少和/或限制癌癥起始細胞。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2015年7月29日提交的美國臨時專利申請序列號62/198,670的優先權，其全部公開內容通過引用并入本文。

背景技術

技術領域

本公開提供了通過選擇性抑制p-S⁵⁵²-β-鏈蛋白，p-T²¹⁷-β-鏈蛋白，p-T³³²-β-鏈蛋白和/或p-S⁶⁷⁵-β-鏈蛋白的產生和/或活性以治療癌癥的方法。這樣的方法還減少和/或限制了癌癥起始細胞。

相關技術描述

癌癥干細胞(CSC)模型提出，腫瘤由獨特的具有自我更新能力而可分化成大部分非致瘤性后代的細胞亞群維持。有證據表明，這些常常罕見的CSC優先存活于標準的化療治療中，但將CSC與大部分腫瘤區分開并且特異性靶向它們仍然是相當大的挑戰。最近在理解克隆進化在腫瘤發生中的作用的復興提示了獲得性抗性的挑戰，并導致了兩種主要的腫瘤發生模型，即癌癥干細胞和克隆進化。這些不一定是相互排斥的，可以是互補的。兩者都表明，持久治愈的主要障礙是癌癥的異質性。然而，現有的抗癌療法很大程度上無法解釋這兩種模式。靶向療法的最新進展是有希望的，但是由于癌癥的異質性和進化呈現多個移動靶標，所以抗性的發展是常見的。不幸的是，在靶向導致復發的化療抗性細胞方面進展甚微。然而，無論是克隆進化、癌癥干細胞還是混合模型最能解釋治療抗性，已經注意到干細胞特性可能代表一個關鍵的靶標。干細胞特性是指支配和維持干細胞狀態的分子程序，而這種狀態的核心是自我更新的能力。缺乏自我更新，癌癥不能在化療后持續或再生，但理解的是，然后靶向自我更新仍然是一個未滿足的挑戰。

Wnt/β-鏈蛋白和PI3K/Akt信號通路說明了腫瘤發生與異常自我更新之間的聯系。Wnt信號在這些過程中起著突出但復雜的作用。一些研究表明CSC中β-鏈蛋白起關鍵作用，并且表明可以通過β-鏈蛋白通路抑制靶向CSC，但是表明單獨這個是不足以消除腫瘤的。由腫瘤抑制因子PTEN負調控的PI3K/Akt通路由于其在細胞增殖、生長、存活和代謝以及干細胞調控中的關鍵作用而常常在癌癥中失調。大量的努力都集中在藥理學抑制這種抗癌療法的通路上。盡管如此，新興的臨床數據顯示PI3K通路抑制劑的功效僅僅是有限的，而動物研究表明PI3K抑制劑治療可能導致抗性克隆的生長。事實上，使用Pten突變T-細胞急性淋巴細胞性白血病(T-ALL)小鼠模型顯示罕見的自我更新化療抗性白血病干細胞(LSC)被鑒定為譜系陰性(Lin^-)CD3⁺c-Kit^Mid細胞，而且它們大量的母細胞后代對不同的靶向治療具有不同的敏感性。Wnt/β-鏈蛋白和PI3K/Akt通路甚至已被證明在腫瘤發生中具有協同作用。Pten缺失導致過度的腸干細胞活性引起的腸息肉病。從機制上看，這種效應部分是由于在絲氨酸552(pS⁵⁵²-β-鏈蛋白)上的β-鏈蛋白的Akt磷酸化所致，導致β-鏈蛋白的激活。實際上，β-鏈蛋白顯示賦予對PI3K和Akt抑制劑的抗性并促進結腸癌的轉移。顯示出β-鏈蛋白的間接抑制劑(端錨聚合酶抑制劑XAV-939)可以在體外逆轉這種抗性。不幸的是，該抑制劑在體內的低活性阻礙了有效的臨床應用。

發明內容