[發明專利]7-苯基乙基氨基-4H-嘧啶并[4,5-D][1,3]噁嗪-2-酮化合物及其作為突變體IDH1抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201680043259.1
• 申請日: 2016-07-21
• 公開（公告）號: CN107849059B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發明（設計）人: R.A.鮑爾;S.L.布萊;T.P.伯克霍爾德;S.卡瓦拉雷斯馬丁;J.R.吉利;R.吉爾摩爾;W.盧梅拉斯/W.盧梅拉斯阿馬多爾;Z.吳
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;C07D519/00;A61K31/5365;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 翟建偉;萬雪松

式I的苯基乙基氨基?4H?嘧啶并[4,5?d][1,3]噁嗪?2?酮化合物、包含那些化合物的制劑以及它們作為異檸檬酸脫氫酶1酶抑制劑的用途。

在檸檬酸(三羧酸或Krebs)循環中，異檸檬酸脫氫酶(IDH)蛋白是重要的酶。檸檬酸循環對于許多生化途徑來說是非常重要的，并且是最早確定的細胞代謝的組成部分之一。

異檸檬酸脫氫酶催化異檸檬酸氧化脫羧成為α-酮戊二酸(即，2-氧代戊二酸)。這些酶屬于兩個不同的亞類，其中一類使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(+))作為電子受體，另一類使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP(+))。已經報道了五種異檸檬酸脫氫酶∶三種NAD(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，它們定位于線粒體基質，兩種NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種是線粒體型的，另一種主要是細胞溶質型的。每種NADP(+)依賴型同功酶都是二聚體。IDH1基因編碼的蛋白是在細胞質和過氧化物酶體中發現的NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶。所述細胞質酶在細胞質NADPH產生的過程中具有顯著作用。IDH1在許多物種和缺乏完整檸檬酸循環的有機體中表達。

最近，已經在幾種類型的癌癥中發現IDH1中的突變，以及相關的異構型IDH2。突變被發現出現于沿著蛋白序列的特定氨基酸上，并且被雜合表達，與功能的獲得一致。這些突變出現在功能保守的殘基上，并且IDH1的突變形式的生化研究表明IDH1的正常功能的喪失，異檸檬酸向α-酮戊二酸的可逆轉化。這些突變的結果是允許α-酮戊二酸(αKG)向2-羥基戊二酸(2HG)的新(或新生形)轉化。結果，隱藏IDH1或IDH2的突變形式的癌細胞，形成總體上更高濃度的2HG。高水平的2HG導致阻礙細胞分化，這可以通過抑制突變體IDH1或IDH2來逆轉。

還需要相對于野生型IDH2來選擇性抑制突變體IDH1酶的化合物，用于治療各種癌癥。進一步需要相對于野生型IDH1來選擇性抑制顯示新生活性的突變體IDH1酶的化合物，用于治療各種癌癥。

本發明的一個方面提供了下式的突變體IDH1酶抑制劑化合物∶

其中

L是連接基，選自-N-氮雜環丁烷-3-CH₂-O-、-N-氮雜環丁烷-3-O-(CH₂)-、-N-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-(CH₂)-、-N-哌嗪-4-(CH₂)-、-N-哌嗪-、-N-氮雜環丁烷-3-(CH₂CH₂)-、-7-N-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷)-2-(CH₂)-、-N-氮雜環丁烷-3-(NMe)CH₂-、-N-哌啶-4-(NMe)CH₂-和-N-2,5-二氫吡咯-3-(CH₂)-O-；

Z選自H和F；

R選自C₁-C₄烷基、-CH(CH₃)CH₂-OH、-CH₂CH₂F和-CH₂CHF₂；

或其可藥用鹽。

本發明的進一步方面提供了式I的化合物，

其中: L是連接基，選自-N-哌嗪-4-(CH₂)-、-N-哌嗪-、-N-氮雜環丁烷-3-(NMe)CH₂-、-N-氮雜環丁烷-3-CH₂-O-、-N-氮雜環丁烷-3-O-(CH₂)-、-N-氮雜環丁烷-3-(CH₂CH₂)-和-N-哌啶-4-(NMe)CH₂-；

Z是H；

R是C₁-C₄烷基；或其可藥用鹽。