[發明專利]線粒體疾病的治療

在審

• 申請號: 201680039230.6
• 申請日: 2016-06-03
• 公開（公告）號: CN107820430A
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發明（設計）人: R·馬蒂·塞韋斯;E·岡薩雷斯·韋奧奎;C·布拉茲凱·貝爾梅霍;J·托雷斯·托龍特拉斯;R·卡布雷拉·佩雷茲;Y·卡梅拉·納瓦羅
• 申請（專利權）人: 瓦爾德西布倫大學醫院基金會研究所;生物醫學網絡研究中心
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/52;A61K31/7068;A61K31/7072;A61K31/708;A61K31/7076;A61P21/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,張培源

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及線粒體疾病的治療，更特別是涉及由線粒體DNA(mtDNA)的缺失/損耗引起的那些線粒體疾病。

背景技術

線粒體基因組(mtDNA)是16.5kb的DNA分子，其通常在單個線粒體中以多個拷貝存在。

一組重要的孟德爾線粒體疾病是由其產物參與線粒體DNA復制或維持的核基因的突變引起的。這些罕見疾病也被稱為基因組間通訊缺陷、mtDNA損耗疾病、mtDNA多重缺失疾病或線粒體損耗和缺失疾病(MDDS)。這些實體具有特定的孤兒編碼：線粒體DNA損耗綜合征的為ORPHA35698，多重線粒體DNA缺失綜合征的為ORPHA254807，并且也在OMIM數據庫中被識別為http://www.omim.org/phenotypicSeries/PS603041(對于線粒體DNA損耗)和http://www.omim.org/phenotypicSeries/PS157640(對于多重線粒體DNA缺失)。這些疾病是一組復雜的遺傳和臨床異質性疾病，其特征是在一個或多個受影響組織(例如骨骼肌、肝、腦)中存在mtDNA畸變。

這些疾病的嚴重性和進展也是高度可變的，從輕度臨床表現(例如進行性外部眼肌麻痹)到可能導致嬰兒期或幼兒期死亡的嚴重表型，如在經典mtDNA損耗綜合征中觀察到的那樣。

迄今與基因間通訊中缺陷相關的大多數基因要么直接參與mtDNA復制，要么涉及脫氧核糖核苷三磷酸(dNTP)的代謝，所述脫氧核糖核苷三磷酸(dNTP)是DNA合成的構建模塊。然而，在通過尚未知的病理機制導致mtDNA不穩定性的基因(OPA1，MPV17，FBXL4等)中識別了越來越多的導致MDDS的突變。通常認為某些基因中的缺陷特異性地導致損耗或多重mtDNA缺失。例如，DGUOK缺陷通常導致mtDNA損耗，而OPA1缺陷通常導致多重mtDNA缺失。然而，越來越多的證據表明，線粒體DNA損耗和多重缺失可以被認為是影響線粒體DNA復制和修復的相同致病途徑的臨床表現。對于直到最近才發現僅與嬰兒發作的線粒體DNA損耗有關的基因(TK2，DGUOK)中的突變，現在已經發現其另外引起多重mtDNA缺失，并且在一些情況下成人發病。

由于MDDS是多器官功能障礙，需要包括不同專家的多學科小組，從而為相關并發癥提供支持護理和對癥治療。

迄今為止尚未開發出治療這些如此復雜疾病的有效療法。這主要是由于缺乏關于引起所述疾病的機制的確切因素的信息，以及由于一個綜合征與另一個綜合征之間的變異性。

盡管如此，已經進行一些嘗試來找到用于由已知dNTP可用性受到損害的dNTP代謝缺陷引起的MDDS的適當療法。例如，最近的實驗研究已經表明，繞過脫氧核糖核苷酸生物合成中的缺陷步驟，可以克服mtDNA損耗。具體而言，據報道添加嘌呤dN單磷酸(dNMP)可挽救TK2-KO小鼠中的mtDNA損耗[1]。此外，Camara Y.等[2]報道，使用脫氧核糖核苷和/或其分解代謝的特異性抑制劑可能是用于治療由于dNTP體內平衡缺陷導致的不同MDDS的有效的藥理學方法。

盡管進行了努力，但仍然需要針對這些和其它MDDS變體的治療方法。

發明內容

本發明人已經發現，施用脫氧核糖核苷允許恢復不是由dNTP代謝中的缺陷引起的MDDS疾病中的mtDNA水平。

迄今為止，普遍認為施用核苷只能有效治療由dNTP代謝中的缺陷引起的線粒體疾病。事實上，現有技術已經假定可以通過施用“缺陷”核苷來克服由dNTP代謝中的缺陷引起的疾病[2]。因此，直到現在，預期只有由特定核苷酸缺陷引起的疾病才能通過施用足夠量的所討論的“缺陷”核苷酸/核苷而治療。

與現有技術的教導相反，本發明人將脫氧核糖核苷施用至先前診斷具有MDDS的患者的成纖維細胞樣品，所述MDDS攜帶影響聚合酶γ蛋白1(參與mtDNA復制機構的一種酶)的催化亞基的某些突變。令人驚訝地發現，對那些樣品施用脫氧核糖核苷使得mtDNA水平恢復到“正常”(健康)水平，而無論患者所攜帶的突變是怎么樣的(參見下面的表3)。不可預期的是，通過對所有三種源自患者的細胞施用相同程度的脫氧核糖核苷，可以克服由不同突變引起的POLG1酶的功能異常(其最終負面影響復制機構的正確功能)。這表明通過施用脫氧核糖核苷恢復mtDNA水平與引起mtDNA復制機構缺陷的突變無關。