[發明專利]制備尼達尼布的方法

有效

• 申請號: 201680038740.1
• 申請日: 2016-07-28
• 公開（公告）號: CN107820487B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: L·梅卡
• 申請（專利權）人: 贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 康艷青;姚開麗

本發明涉及合成通用名稱為尼達尼布的式1的(Z)?3?[[4?[甲基[2?(4?甲基?1?哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基)?氧化吲哚?6?羧酸甲酯的方法。本發明的方法包括：a)使氧化吲哚?6?羧酸甲酯與乙酸酐在130?140℃的溫度下反應，從而提供1?乙?；?氧化吲哚?6?羧酸甲酯；b)使1?乙?；?氧化吲哚?6?羧酸甲酯與原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情況下反應，從而提供(E)?1?乙?；?3?(甲氧基苯基亞甲基)?氧化吲哚?6?羧酸甲酯；c)使(E)?1?乙酰基?3?(甲氧基苯基亞甲基)?氧化吲哚?6?羧酸酯與N?(4?氨基苯基)?N,4?二甲基?1?哌嗪乙酰胺反應，隨后在不分離中間體的情況下與甲醇或乙醇中的堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽反應，從而提供(Z)?3?[[4?[甲基[2?(4?甲基?1?哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基)?氧化吲哚?6?羧酸甲酯，其中在50?100℃的溫度下進行所述反應(1)。

技術領域

本發明涉及合成通用名稱為尼達尼布(intedanib)或,寧特達尼(nintedanib)的式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法。

尼達尼布是血管內皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)和血小板來源的生長因子受體(PDGFR)的聯合抑制劑，并用作蛋白質酪氨酸激酶受體的選擇性拮抗劑。它被設計成用于治療特發性肺纖維化(IPF)，與其他活性成分組合還用于治療某些類型的癌癥。尼達尼布與多西紫杉醇的組合被設計成用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)。

背景技術

專利申請WO0127081首先描述了式1的尼達尼布的制備(反應圖式1)。

在該合成中，將氧化吲哚-6-羧酸甲酯轉化為式Et-2的(E)-1-乙?；?3-(乙氧基苯基亞甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率為61％?；衔顴t-2隨后與N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反應，接著在不分離中間體的情況下，與哌啶反應，從而產生式1的尼達尼布。未提及該反應步驟的收率。

J.Med.Chem.2009,52,4466-4480(反應圖式2)出版了對上文提到的尼達尼布1的制備方法的改良。

反應圖式2其中，首先將氧化吲哚-6-羧酸甲酯轉化成式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率為73％。接著將中間體3轉化為式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亞甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，但未提及收率。隨后化合物2與N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反應，接著在不分離中間體的情況下，與哌啶反應，從而產生式1的尼達尼布。該反應步驟的收率為77％。上述合成的一個弱點是第一步中化合物3的收率相對較低。上述合成的一個顯著缺點是在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作為溶劑，并且使用有毒的哌啶作為堿。

適于工業生產的式1的尼達尼布的制備方法描述于專利申請WO2009071523(反應圖式3)中。

首先將氧化吲哚-6-羧酸甲酯轉化為1-氯乙?；?氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率為93.5％。然后使這種化合物與原苯甲酸三甲酯反應，從而產生(E)-1-氯乙?；?3-(甲氧基苯基亞甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率為91.7％。然后除去氯乙酰基，產生(E)-3-(甲氧基苯基亞甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率為94.6％，最后這種化合物與N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反應提供式1的尼達尼布，收率為89％。上述合成的弱點是在第一步中使用昂貴的氯代乙酸酐作為?；瘎?。上述合成的一個相當大的缺點是在第三步中形成作為副產物的有毒的氯乙酸甲酯。

發明內容