[發明專利]用于生物活性劑的口腔遞送系統

有效

• 申請號: 201680032564.0
• 申請日: 2016-06-02
• 公開（公告）號: CN108076627B
• 公開（公告）日: 2021-05-25
• 發明（設計）人: S·沃茲沃斯;G·克拉里克;S·N·賈亞辛赫
• 申請（專利權）人: EWOS創新股份有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/36;A23K50/80;A23K40/30;A23K20/163
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林;張曉威

本發明涉及一種用于遞送生物活性大分子的功能性飼料以及口腔遞送系統。所述口腔遞送系統包含海藻酸乙二銨，所述海藻酸乙二銨為用于遞送大分子藥物的媒介物。根據本發明的口腔遞送系統特別適合與功能性飼料組合用于魚類。

1.發明領域

本發明涉及一種口腔遞送系統、以口腔遞送系統形式使用的海藻酸乙二銨以及一種如獨立權利要求的介紹部分中所定義的功能性飼料。此外，本發明涉及一種制備海藻酸乙二銨粒子的方法以及制備包含至少一種生物活性劑的呈球粒形式的功能性飼料的方法。

2.發明背景

對用于治療和預防目的的具藥學活性或生物活性的藥物、化合物以及組合物的口腔遞送系統存在高度需要。

這些生物活性劑的最佳施用對其隨后在有機體中的吸收和功效來說為重要的。因此，如何施用此類生物活性劑為極其重要的。口腔藥物遞送為吞咽藥物化合物，以使其釋放至人類和動物的胃腸道中的方法。

近年來，在水產養殖業中使用功能成分已顯著增多，并且廣泛范圍的功能性飼料現在廣泛可用于魚類養殖。與此結合，正在進行關于研發用于向魚類遞送敏感生物活性劑的口腔遞送系統的研究。最方便且壓力最小的向養殖魚類施用藥物和其他藥學活性劑的方法是經由飼料。

在經口施用期間，一個挑戰為活性劑在其可在腸道中被吸收之前可能在胃中鈍化或分解。許多生物活性劑為熱敏感性的并且傾向于在胃腸道中發生酸降解和蛋白水解降解。對于蛋白質來說尤其如此。另一個問題是遞送至正確的靶器官供吸收以及高效吸收。

因此，對魚類的消化生理學的了解對經由口服途徑遞送諸如治療性蛋白質等生物活性劑來說是非常重要的。大西洋鮭(安大略鮭(Salmo salar))對于水產養殖業來說為一種在經濟上重要的物種，為具有相當短的消化系統的有胃魚。作為肉食性魚的鮭魚的消化道可再分成前腸(口腔、食管以及胃)、中腸(幽門盲囊或近端腸和中間腸)以及后腸或在直腸中終止的遠端腸。消化為使營養物溶解和降解成更容易吸收至血流中的更小組分的分解代謝過程。

胃中分泌的主要消化組分為胃蛋白酶原和鹽酸(HCl)，并且它們兩者的分泌均由飼料攝入刺激。已證實當鮭魚虹鱒(麥奇鉤吻鱒(Oncorhynchus mykiss))從饑餓變到餐后狀態時平均胃部pH值從2.7增加至4.9(Bucking,C.和Wood,C.M.2009.The effect ofpostprandial changes in pH along the gastrointestinal tract on thedistribution of ions between the solid and fluid phases of the chyme inrainbow trout.Aquaculture Nutrition,第15卷,第3期,第282-296頁)。在飼喂后增加的pH值維持八個小時。

大多數蛋白質因胃中的HCl和胃蛋白酶的作用而降解。在胃中加工之后，溶解的營養物和部分消化的飼料的混合物傳送至幽門盲囊中。幽門盲囊構成一個區室，在所述區室中其他蛋白水解酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶以及氨基肽酶完成肽水解。熟知在幽門區中大部分蛋白質以游離氨基酸和短肽的形式被吸收至血流中。當酸性食糜到達近端腸時，它被膽汁和胰液中的碳酸氫鹽(HCO₃^-)快速中和。Bucking和Wood(2009)在空腹魚的整個腸道部分中觀測到8.2的平均pH值。在飼喂之后，在近端和中間腸中pH值降至7.5，而在遠端部分中它幾乎保持不變。然而，在飼喂之后的時間內在腸中pH值再次增加，在八小時之后達到其最高值。在此時，在整個腸道中pH值可超過8.5，并且朝向遠端部分有增加趨勢。

盡管在前腸和中腸中蛋白水解環境惡劣，但一些蛋白質一直來到遠端腸，在其中它們可被吸收。遠端腸被視為是包括口服疫苗中所用的抗原的大肽的最重要的吸收位置。因此，重要的是，要向魚類施用的諸如蛋白質等大分子藥劑實際上到達腸的遠端部分以獲得其高效吸收。為防止大分子生物活性藥物在胃中分解，典型地例如通過封裝于適合的聚合物中來使其與口腔遞送系統相關聯。