相關應用

本申請要求在2015年5月18日提交的印度專利申請?zhí)?953/MUM/2015的權益，其在此通過引用并入。

技術領域

本申請涉及作為酪氨酸激酶抑制劑的新型酰胺基雜芳基芳?；ｋ乱胰?amidoheteroaryl aroyl hydrazide ethynes)、其制備方法、以及所述化合物在制備用于治療性治療與人類酪氨酸激酶相關的疾病(disorders)的藥物組合物中的應用。

背景技術

蛋白質酪氨酸激酶目前被認為是用于治療幾種疾病特別是治療增殖疾病的藥物開發(fā)的重要分子目標。酪氨酸激酶活性的失調已經(jīng)出現(xiàn)作為主要機制，通過該機制癌細胞逃避對生長、增殖和存活的正常生理約束。在抗TK藥物發(fā)現(xiàn)中關鍵聚焦領域之一是小分子的設計和開發(fā)，這種小分子可以通過干涉ATP或底物的結合直接抑制該激酶的催化活性。TK定向治療的重要優(yōu)勢是實施藥效動力學研究的可能性，該研究將癌細胞中靶向TK的抑制與對藥物的臨床響應關聯(lián)。

在以下的專利文獻中描述了經(jīng)典的酪氨酸激酶抑制劑，其主要是目前用于臨床的Bcr-Abl激酶抑制劑：

●美國專利號5,521,184(’184專利)：列舉了4-[(甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽(伊馬替尼甲磺酸鹽，)

●美國專利號7,169,791(’791專利)：列舉了4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(尼洛替尼，)

●美國專利號6,596,746(’746專利)：列舉了N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(達沙替尼，)

盡管臨床上第二代TK抑制劑，也就是尼洛替尼和達沙替尼，已經(jīng)給對伊馬替尼形成抗性的患者提供了另一種治療選擇，但是存在一些與它們的副作用有關的不足之處。特別地，在達沙替尼的情況中，增加的效力可能與不良(untoward)的脫靶毒性有關，這可能與它們對較寬范圍的蛋白激酶，如Kit、PDGFR和肝配蛋白受體(EphA2)酪氨酸激酶的抑制活性有關，這些蛋白激酶直接牽涉到造血作用、組織間質液壓力控制和血管生成中。這些效果可能為一些與達沙替尼治療相關的毒性比如骨髓抑制和胸腔積液提供生理的解釋。除此之外，具有高效的Abl激酶抑制的治療對于具有CML的患者的心臟毒性的形成具有效力。

研究顯示服用伊馬替尼的患者在治療過程期間形成了對藥物的抗性。近期的研究已經(jīng)提供了對抗性機制更好的理解，這導致了第二代TK抑制劑的開發(fā)。盡管臨床上第二代TK抑制劑為對伊馬替尼治療形成抗性的患者提供了治療可選方案，但是具有T315I突變的患者的預后是不好的，因為目前這些市場化的治療都沒有效果。因此關于具有T315I突變的患者的治療，存在尚未滿足的醫(yī)療需求。FDA批準高三尖杉酯堿(Omacetaxine(homoharringtonine))用于具有T315I的CML患者。然而，它是靜脈藥物，具有非特異性作用機制。阿瑞雅德(Ariad)化合物帕納替尼也被美國FDA批準(AP24534，US8114874)，但是具有血栓風險威脅和血管嚴重變窄的加框警告。其他處在臨床階段的藥物候選品包括Deciphera化合物DCC-2036(PCT公開號WO2008/046003)。本申請人以前報道過作為酪氨酸激酶抑制劑的新型二芳基乙炔酰肼，作為WO 2012/098416 A1發(fā)表過。

本發(fā)明描述了新型的酰胺基雜芳基芳酰基酰肼乙炔，其包含了既是Abl酪氨酸激酶的有效抑制劑又是其突變版本的有效抑制劑的化合物。

發(fā)明概述

本申請?zhí)峁┦絀化合物

和其藥物上可接受的鹽，其中，