[發明專利]具有特定治療活性的抗生素與具有相同治療適應證的具有不可轉移抗生素抗性的乳酸桿菌和/或雙歧桿菌同時聯用的應用

在審

• 申請號: 201680023792.1
• 申請日: 2016-04-29
• 公開（公告）號: CN107847483A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發明（設計）人: G·莫格納
• 申請（專利權）人: 益生菌股份公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/496;A61K35/745;A61K35/747;A61P1/00;A61P1/12
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,武胐

本發明涉及具有特定治療活性的抗生素與具有不可轉移的抗生素抗性并具有與所述抗生素相同的治療適應證的乳桿菌和/或雙歧桿菌同時聯用的用途。特別地，本發明涉及一種組合物，其包含適用于治療以下狀況的抗生素或由所述抗生素組成：由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌引起的急性和慢性腸道感染；腹瀉綜合征；由腸道微生物群落的不平衡引起的腹瀉，例如夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結腸炎；術前和術后預防胃腸手術中的感染并發癥；胃腸道疾病，例如腸易激綜合征(IBS)、便秘、腸道微生物群落的改變；慢性炎性腸病(CIID)(也稱為炎性腸病(IBD))，包括克羅恩氏病和潰瘍性直腸結腸炎；所述抗生素與具有與所述抗生素相同的治療適應證的屬于長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)物種的特定菌株組合(同時或共同施用)。

抗生素可用于抗擊和消除細菌感染，例如在急性和慢性胃腸道感染、腹瀉綜合征、腸易激綜合征(IBS)、慢性炎性腸病(IBD)和幽門螺桿菌感染的情況下，但服用抗生素往往對身體造成嚴重的副作用，特別是對腸道和粘膜的細菌菌群。在手術或牙科程序之前，抗生素也被指定作為術前預防。使用抗生素的目的是防止可能導致危險的、甚至全身性感染的病原細菌的增殖。存在靶向的抗生素，包括僅抑制某些特定病原細菌家族的抗生素，以及具有“廣譜活性”的抗生素，其適用于受到病因不明的感染的身體或作為預防性措施。

與使用抗生素有關的已知不良副作用之一是由于以下事實：除了殺死導致細菌感染的致病細菌外，抗生素還破壞了定殖于腸和粘膜的本地“好”細菌菌群，從而引起特別是以下癥狀，例如：以腹瀉、糞便呈分離硬塊形式并伴有粘液、腹部腫脹和痙攣為特征的結腸炎、腸易激綜合征(IBS)和腸道炎性疾病；可以影響私處(通常，女性陰道念珠菌病)和頰粘膜的白色念珠菌(Candida albicans)感染，并伴隨發白斑塊和諸如灼熱和發紅等癥狀；口腔炎和口瘡的出現；惡心和胃痛，以及減弱的免疫系統，其導致身體更容易受到額外的感染。

腸易激綜合征(IBS)，從臨床觀點來看，其特征在于腹部疼痛和/或腫脹以及腸道改變的共同存在，常常與不同種類的腸道細菌物種之間的不平衡有關。腸道改變可以呈現為腹瀉和/或便秘。

為了限制抗生素對“好”細菌菌群的不良影響，建議與抗生素一起服用屬于胃保護劑類別的化學物質，但其并非沒有限制和缺點，或者在開始服用抗生素后至少8-12小時延遲服用(而不是同時服用)益生菌，以防止抗生素也對所述益生菌起作用，導致后者的施用無效。然而，在施用抗生素后至少8-12小時服用益生菌也不能避免隨后的抗生素服用會將其破壞或滅活，因此在任何情況下都會阻止它們在腸道定殖。

然而，對于待治療的特定和明確確定的細菌感染，非常有用的是能夠同時施用具有有效對抗所述感染的合適治療適應證的抗生素和對于與所使用的抗生素相同的治療適應證具有活性的益生菌菌株(同時施用)，從而防止或最小化由于使用抗生素而導致的定殖在腸道和粘膜的本地“好”細菌菌群的不平衡帶來的影響，由此確保了本地細菌物種相對于病原體的優勢，以避免抗生素攝入所引起的所有不良反應。

申請人經過漫長而深入的研究和開發活動，解決了已知技術的上述限制和弊端。

基本地，申請人發現有用的是施用選定的抗生素和選定的細菌菌株的組合，其中所述選定的抗生素針對待治療的特定和明確確定的感染或疾病/病癥具有特異性的且確立的治療活性，所述選定的細菌菌株具有已證實的不可轉移到其他物種的抗生素抗性，并且有效地用于治療與所述抗生素本身相同的治療適應證。

本發明的一個目的是一種組合物，其包含用于特定治療適應證的抗生素以及具有已證實的不能轉移至其他物種的抗生素抗性并且也用于與所述抗生素相同的治療適應證的乳桿菌屬和/或雙歧桿菌屬菌株的聯合，或由所述抗生素和所述菌株的聯合組成；所述組合物用于治療：

(i)革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌引起的急性和慢性腸道感染；

(ii)腹瀉綜合征；

(iii)選自夏季腹瀉、旅行者腹瀉和小腸結腸炎的由腸道微生物群落的不平衡引起的腹瀉；

(iv)術前和術后預防胃腸手術中的感染性并發癥；

(v)胃腸道疾病，例如腸易激綜合征(IBS)、便秘和腸道微生物群落的改變；

(vi)慢性炎性腸病(CIID)(也稱為炎性腸病(IBD))，包括克羅恩氏病和潰瘍性直腸結腸炎；

(vii)幽門螺桿菌感染。

從下面的詳細描述中，本發明的優選實施方式將是顯而易見的。