[發(fā)明專利]使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和生長抑素治療ACTH分泌型腫瘤

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680023180.2
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN107530435A
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·G·莫來提斯;J·K·貝拉諾夫
• 申請（專利權(quán)）人: 科賽普特治療學(xué)股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;C07D413/06
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司31100
• 代理人: 余穎,陶啟長

相關(guān)申請的交叉援引

本申請要求于2015年3月2日提交的美國臨時專利申請62/127,153的優(yōu)先權(quán)，該文的全部內(nèi)容通過引用納入本文用于所有目的

背景技術(shù)

促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)是一種基于多肽的激素，其通常由垂體前葉腺生成并分泌。ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)特化細(xì)胞的皮質(zhì)醇和其它糖皮質(zhì)激素分泌。在健康的哺乳動物體內(nèi)，ACTH分泌是被嚴(yán)格調(diào)控的。ACTH分泌受到由下丘腦釋放的促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(CRH)的正向調(diào)節(jié)。ACTH分泌也受到皮質(zhì)醇和其它糖皮質(zhì)激素的負(fù)向調(diào)節(jié)。

異常的ACTH水平會導(dǎo)致多種不良的生理狀態(tài)。例如，過高的ACTH水平會引起皮質(zhì)醇的過度分泌，從而導(dǎo)致高皮質(zhì)血癥或者庫欣綜合癥。過多的ACTH可以是腫瘤或其它失控細(xì)胞引起的ACTH異常分泌所導(dǎo)致。

垂體促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞引起的ACTH分泌型腫瘤(庫欣病)表現(xiàn)出較差的預(yù)后，且引發(fā)高皮質(zhì)血癥。同樣地，非垂體或異位ACTH分泌型腫瘤也會引起庫欣綜合癥。ACTH分泌型腫瘤會令對象的ACTH水平升高，從而導(dǎo)致過多的皮質(zhì)醇分泌，而過多的皮質(zhì)醇分泌與骨質(zhì)疏松癥，感染，精神障礙，肌肉萎縮，脂肪累積，高血壓，高血糖或甚至死亡相關(guān)。

ACTH分泌型垂體腫瘤通常的治療方式是經(jīng)蝶竇垂體腫瘤切除術(shù)、垂體定向放射、腎上腺節(jié)除術(shù)和/或藥物抑制腎上腺皮質(zhì)醇產(chǎn)生。盡管經(jīng)蝶竇切除ACTH分泌型腫瘤的治愈率在30-70％，但是腺瘤的復(fù)發(fā)率仍然很高。其它治療形式的效力受限于例如：較慢的治療反應(yīng)，腦垂體功能持續(xù)衰減以及面臨腎上腺切除或抑制的垂體腫瘤生長失控等因素。直接針對促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤生長和/或ACTH分泌的有效的藥物療法仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。因此，目前急需能夠治療ACTH分泌型腫瘤的新療法。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供了用于在有需要的對象中治療促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌型腫瘤的方法，所述方法包括同時或先后給予所述對象減少所述腫瘤ACTH分泌有效量的：i)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑(GRA)；和ii)生長抑素或生長抑素類似物(SSA)。在一些實施方式中，所述患者患有庫欣病。在一些實施方式中，所述患者患有異位ACTH綜合癥。在一些實施方式中，所述方法包括給予至少兩周所述GRA和SSA(例如：從兩周到1、2、3、4、3、5、6、7、8、9、10、11、12或者更多月)。在一些實施方式中，所述腫瘤是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在一些實施方式中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是所述糖皮質(zhì)激素受體的選擇性抑制劑。

在一些實施方式中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑具有類固醇骨架，所述類固醇骨架在其11-β位置具有至少一個含苯基基團。某些情形中，所述類固醇骨架11-β位置的含苯基基團是二甲基氨基苯基。某些情形中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮()。在一些實施方式中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自：11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β-羥基-4,9雌二烯-3-酮(11β-(4-dimethylaminoethoxyphenyl)-17α-propynyl-17β-hydroxy-4,9estradien-3-one)和(17α)-17-羥基-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮((17α)-17-hydroxy-19-(4-methylphenyl)androsta-4,9(11)-dien-3-one)。在一些實施方式中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是(11β，17β)-11-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-17-羥基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮((11β,17β)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one)。

在一些實施方式中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑具有非類固醇骨架。某些情形中，所述糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的骨架是環(huán)己基嘧啶。某些情形中，其中，所述環(huán)己基嘧啶具有如下通式，或其鹽和其異構(gòu)體：