[發(fā)明專利]他噴他多腸胃外給藥的穩(wěn)定制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680019084.0
• 申請日: 2016-03-23
• 公開（公告）號: CN107847471A
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.席勒;C.范黑梅爾里克;S.施特勞布;E.C.武爾斯滕;U.貝特拉姆;U.賴因霍爾德
• 申請（專利權(quán)）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K9/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 麥振聲,周齊宏

本發(fā)明涉及包含他噴他多或其生理上可接受的鹽的腸胃外給藥的含水藥物組合物，其中他噴他多的濃度為0.10至8.00mg/ml，基于他噴他多游離堿的重量并基于組合物的總體積，并且其中將組合物的pH緩沖為4.0至6.0。本發(fā)明還涉及包含藥物組合物的容器及用于制備其的方法。本發(fā)明還涉及在包裝中包含根據(jù)本發(fā)明的包含物(contained)的試劑盒。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別用于治療疼痛，尤其是優(yōu)選兒科患者的急性疼痛。

腸胃外給藥的各種制劑從現(xiàn)有技術(shù)是已知的。

WO 01/22998公開了適合于包裝入藥物小瓶中，而不產(chǎn)生溶液的抗氧化劑組分的變色的治療性骨化三醇溶液。

WO 01/93830涉及使用容易氧化的活性成分，尤其是經(jīng)歷長時(shí)間是穩(wěn)定的酚用于獲得含水制劑的方法，其由以下步驟組成：通過在惰性氣體下填充入之前通過吹入惰性氣體清除空氣的瓶中使它們保持在惰性氣氛下，通過用惰性氣體鼓泡使它們經(jīng)歷極度脫氧和/或?qū)⑵浞旁谡婵障拢顾鼈兠庥诳赡艿难醯脑傥眨ㄟ^然后使它們經(jīng)歷瓶中得到的最大65,000Pa的低壓，同時(shí)用塞子塞住，并由此得到具有2ppm以下，并優(yōu)選1ppm并甚至0.5ppm的溶液中的剩余氧濃度的水溶液。

WO 02/072080涉及腸胃外給藥的，尤其是不熔性的撲熱息痛水溶液，其在儲存中是穩(wěn)定的并且沒有顆粒的變色。所述溶液包含以下物質(zhì)的混合物：a)每升1至17克的撲熱息痛，和b)每升0.01至0.17克的至少一種生理上相容的抗氧化劑，其選自抗壞血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和包含SH基團(tuán)的不同于N-乙酰基-L-半胱氨酸的穩(wěn)定劑化合物。所述水溶液不含有機(jī)溶劑并具有5.5至6.5的pH值和小于0.5毫克每升的氧含量。

WO 03/041687涉及用于生產(chǎn)穩(wěn)定的不含抗氧化劑的基于酚物質(zhì)的溶液的方法，其由以下步驟組成：在低溫下并以調(diào)節(jié)至大于3.0且小于5.0的pH，用惰性氣體將溶液脫氧和容器的滯留氣體的脫氧，制造管子和用稠密的惰性稀有氣體，例如氬氣將包含溶質(zhì)的安瓿和燒瓶惰化以得到酚物質(zhì)的穩(wěn)定溶液，其包含在溶液中不大于2ppm的氧，通過雙重殺菌過濾將其過濾。

WO 2004/062689公開了組織因子途徑抑制劑(TFPI)或TFPI變體的穩(wěn)定含水組合物，其包含增溶劑、抗氧化劑和緩沖劑。增溶劑和抗氧化劑的組合可以引起TFPI或TFPI變體組合物的儲存壽命的顯著改進(jìn)。增溶劑和抗氧化劑基本通過聚集和氧化抵消TFPI或TFPI變體的降解作用。

WO 2008/135601涉及對氧化穩(wěn)定，基于酚活性成分，易受氧化影響的液體制劑，例如含水溶劑中的撲熱息痛，并涉及用于制備這樣的制劑的方法。所述制劑和方法的特征在于將活性成分摻合入含水溶劑，所述含水溶劑具有60℃至105℃的溫度，5.0至6.0的pH和小于0.0002％的氧濃度。

WO 2009/124586涉及穩(wěn)定的含水藥物組合物，其包含水溶性甲磺酸鹽形式的5-[(2RS)-2-環(huán)丙基-7,8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺、生理鹽水、乙醇和Povidone 12PF，所述液體具有大于4.8但不大于5.2的pH，并且其中氧量控制為0.8ppm或更小；其可通過過濾和/或通過熱處理殺菌，儲存更長時(shí)間段并且其可用于大劑量注射(bolus injection)或稀釋用于i.v.輸注。

WO 2011/071400涉及藥物用途的撲熱息痛的穩(wěn)定液體制劑并涉及制備穩(wěn)定撲熱息痛溶液的方法。

WO 2013/144814公開了穩(wěn)定的即用型藥物組合物，其包含培美曲塞或其生理上可接受的鹽，其中所述組合物不含抗氧化劑、氨基酸和螯合劑。還提供了用于制備所述穩(wěn)定的即用型藥物組合物的方法，其包括以下步驟：i)將惰性氣體吹掃入腸胃外可接受的含水溶劑中直至溶劑的溶解的氧含量達(dá)到小于7mg/l，優(yōu)選小于3mg/l；ii)在攪拌下添加培美曲塞二鈉；iii)調(diào)節(jié)所得溶液的pH至4至9；iv)任選添加額外的含水溶劑；其中在整個(gè)過程中用惰性氣體吹掃所述組合物。他噴他多的藥物劑型從現(xiàn)有技術(shù)，例如WO 02/67651、WO 03/035053、WO2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO2009/067703、WO 2009/092601、US 2010/272815和T.M.Tzschentke等，Drugs ofthe future,31(12),2006,1053-1061也是已知的。