[發(fā)明專利]使用茚滿乙酸衍生物治療肝病的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680018321.1
• 申請(qǐng)日: 2016-03-23
• 公開（公告）號(hào): CN107530352A
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 約翰·羅伯特·迪茲伯里
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: T3D治療有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K31/535
• 分類號(hào): A61K31/535
• 代理公司: 北京市百倫律師事務(wù)所11433
• 代理人: 周紅力,陳少麗

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2015年3月26日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/138,698的優(yōu)先權(quán)，其通過(guò)引用整體并入。

版權(quán)聲明

本專利的公開內(nèi)容的一部分包含受版權(quán)保護(hù)的材料。版權(quán)所有者不反對(duì)任何人對(duì)任何專利文獻(xiàn)或?qū)＠兜膹?fù)制，如專利和商標(biāo)局專利文件或記錄中所出現(xiàn)的一樣，但以其他方式保留所有版權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為雙重PPARδ和γ激動(dòng)劑的茚滿乙酸及其衍生物在治療以下肝病的用途：NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、法伯病、ACLF(慢加急性肝衰竭)、CLF(慢性肝衰竭)、POLT-HCV-SVR(抗HCV治療后持續(xù)病毒反應(yīng)后丙型肝炎病毒感染后原位肝移植)、Alagille綜合征、PFIC(繼發(fā)性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥)、PBC(原發(fā)性膽汁性肝硬化)、原發(fā)性硬化性膽管炎、ADPCLD(常染色體顯性多囊肝病)、使用重新建立的纖維化治療肝移植患者、CESD(膽固醇酯沉積病)、SHTG(嚴(yán)重的高甘油三酯血癥)、HoFH(純合家族性高膽固醇血癥)、HE(肝性腦病)或酒精性肝病。

背景技術(shù)

使用具有雙重過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α和γ激動(dòng)劑活性的組合物以及α，γ和δ激動(dòng)劑中的每個(gè)激動(dòng)劑各自治療各種疾病的技術(shù)是非常清楚的。最近才發(fā)現(xiàn)了具有雙重PPARδ和γ激動(dòng)劑活性的組合物，其中δ活性大于γ活性，而γ活性大于α活性。對(duì)于其他更為眾所周知的活性而言，使用它們的益處知之甚少。另外，似乎有一種具有雙重PPARα和δ活性的組合物。還有若干種目前沒有得到很好服務(wù)的罕見病，往往對(duì)這些疾病的狀態(tài)進(jìn)行的研究很少。一種這樣的疾病是原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一種常見的肝病，其通常“無(wú)癥狀”。它類似于酒精性肝病，但發(fā)生在飲酒少或不飲酒的人群中。NASH的主要特征是肝臟脂肪，以及炎癥和損傷。大多數(shù)患有NASH的人感覺很好，并且不知道他們有肝臟問(wèn)題。然而，NASH可能是嚴(yán)重的，并且可能導(dǎo)致肝臟肝硬化，其中肝臟被永久性損傷并且有傷痕，不再能夠正常運(yùn)作。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是慢性肝病受試者常見的脂肪性肝病。肝臟脂肪過(guò)多會(huì)導(dǎo)致肝臟并發(fā)癥。雖然不是與酒精有關(guān)，但這些情況可能與肥胖、飲食和其他健康有關(guān)的問(wèn)題有關(guān)。

肝酶升高的個(gè)體和/或具有脂肪肝(例如，通過(guò)超聲或脂肪肝指數(shù)確定)的個(gè)體被認(rèn)為具有NASH或NAFLD。酶、脂肪或脂肪肝指數(shù)的降低是改善或矯正狀況的指標(biāo)。

這種和其他疾病仍然在尋找適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防以下肝病的方法：

1.NAFLD

2.NASH

3.法伯病

4.ACLF(慢加急性肝衰竭)

5.CLF(慢性肝衰竭)

6.POLT-HCV-SVR(抗HCV治療后由丙型肝炎病毒或HCV感染引起并且隨后實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒反應(yīng)或SVR的后原位肝移植或POLT)

7.Alagille綜合征

8.繼發(fā)性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(PFIC)

9.原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)

10.原發(fā)性硬化性膽管炎

11.常染色體顯性多囊肝病(ADPCLD)

12.使用重新建立的纖維化治療肝移植患者

13.膽固醇酯沉積病(CESD)

14.嚴(yán)重高甘油三酯血癥(SHTG)

15.純合家族性高膽固醇血癥(HoFH)

16.肝性腦病(HE)

17.酒精性肝病

所述方法包括向有需要的受試者給藥有效量的PPARδ和γ雙重激動(dòng)劑，例如式I化合物：

其中，在式I中

R是H或C₁-C₆烷基；