[發明專利]利用酪氨酸激酶抑制劑的組合物和方法

有效

• 申請號: 201680018121.6
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN107530298B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: A·班尼特;J-S·易
• 申請（專利權）人: 耶魯大學
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/497;A61K45/06
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;丁秀云

本發明提供抑制酪氨酸磷酸化的組合物和方法。一方面，組合物包括低劑量酪氨酸激酶抑制劑，其中低劑量酪氨酸激酶抑制劑減少酪氨酸磷酸化。另一方面，描述了用于治療與具有異常蛋白質酪氨酸磷酸化的RASopathy相關的心血管疾病或狀況的方法。還描述了治療與諾南或具有多發性著色斑的諾南綜合征相關的先天性心臟病和降低P0相關蛋白(PZR)酪氨酰磷酸化的異常水平的方法。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年11月3日提交的美國臨時申請序列號62/250,052和2015年1月26日提交的美國臨時申請序列號62/107,553的優先權，其內容以其全部通過引用并入本文。

關于聯邦資助研究或進展的聲明

本發明是利用國家衛生研究院(National Institute of Health)授予的GM099801下的政府支持進行的。政府對發明有一定的權利。

發明背景

心血管疾病是全世界男性和女性死亡的主要原因，盡管有重大進展。根據世界衛生組織(WHO)的報告，估計到2030年每年有2360萬人將死于心血管疾病。

RAS-MAPK途徑對人類生長發育至關重要。該信號級聯的不同步驟的異常導致神經-心臟-面部-皮膚綜合征、或RASopathies，一組具有重疊但不同表型的病癥。RASopathy患者具有不同程度的智力障礙、生長不良、相對大頭、外胚層異常、畸形特征以及某些惡性腫瘤的風險增加。許多RASopathy存在顯著的基因座異質性。

先天性心臟病(CHD)是新生兒中發現的最常見的缺陷，發生在約1％的活產(livebirth)中。在美國有超過一百萬人患有某種形式的CHD，其中大多數人需要持續監測和治療以防止心臟功能的惡化。AVCD包括房室瓣和心房和心室隔膜的不同異常。在完整的形式中，發現單一的共同房室瓣和房間隔缺損(原中隔口)與室隔入口部分的后室間隔缺損融合。在部分形式中，有兩個獨立的右和左房室瓣，具有二尖瓣瓣裂、房間隔缺損(原中隔口)和無室間隔通訊。二尖瓣瓣裂被認為是較不嚴重的AVCD形式。AVCD也是唐氏綜合征兒童中最常見的CHD，也是與染色體和孟德爾病癥背景中的心外異常最常相關的結構性心臟缺陷之一。在與NS相關的AVCD中發現了獨特的解剖特征。事實上，一般而言，由于附屬纖維組織和/或二尖瓣與左心室異常乳頭肌的異常插入，這種缺陷具有部分類型，最終與主動脈下狹窄有關。

先天性心臟病(CHD)發生在約60-86％的受RASopathy——具有RAS-MAPK途徑中異常的一組病癥——影響的患者。肺動脈瓣狹窄(PVS)和肥大性心肌病是顯示與RASopathies有明顯關聯的最常見缺陷。具有多發性著色斑的諾南綜合征(Noonan sydrome)(NSML)中CHD譜(spectrum)較寬，并且房室管缺損(AVCD)家族是第三常見的心臟缺陷。

大多數患有心血管疾病和RASopathy相關的先天性心臟病的患者需要治療多年。特別是RASopathy相關的先天性心臟病通常與低死亡率相關。因此，存在以對心臟病具有最大效果的低風險療法治療患者中的心血管疾病的需要。

發明概述

如下所述，本發明包括異常地抑制蛋白質酪氨酸磷酸化如Src家族酪氨酸激酶及其底物的磷酸化的組合物和方法。

一方面，本發明包括治療受試者中具有異常蛋白質酪氨酸磷酸化的心血管疾病或狀況的方法，包括向需要其的受試者施用低劑量的酪氨酸激酶抑制劑，其中所述酪氨酸激酶抑制劑在受試者中降低酪氨酸磷酸化的異常水平并改善至少一種心臟功能。

另一方面，本發明包括治療先天性心臟病的方法，包括向需要其的受試者施用低劑量的酪氨酸激酶抑制劑，其中所述酪氨酸激酶抑制劑在受試者中降低酪氨酸磷酸化的異常水平并改善至少一種心臟功能。