[發明專利]無水生物相容性復合材料

有效

• 申請號: 201680014586.4
• 申請日: 2016-03-14
• 公開（公告）號: CN107427610B
• 公開（公告）日: 2021-09-17
• 發明（設計）人: 弗洛倫斯·德格魯特-巴雷爾;達維德·巴維里;德克·韋比·格里杰瑪;朱斯特·德布魯因
• 申請（專利權）人: 庫羅斯生物科學有限公司
• 主分類號: A61L27/46
• 分類號: A61L27/46;A61L27/50;A61L27/58
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

本發明涉及用于諸如組織再生的醫學應用中的生物相容性復合材料。特別地，本發明涉及可以用于治療骨缺失或骨缺損的生物相容性復合材料。根據本發明，提供了包含可生物降解的聚合物材料和顆粒狀合成材料的無水生物相容性復合材料，其中所述聚合物材料基本上由至少一種嵌段共聚物組成，所述嵌段共聚物包含至少一種親水性嵌段和至少一種疏水性嵌段。

本發明涉及用于諸如組織再生的醫學應用中的生物相容性復合材料。特別地，本發明涉及可以用于治療骨缺失或骨缺損的生物相容性復合材料。

組織再生的方法主要依賴于自體移植和同種異體移植供體組織，即，天然供體組織。在基于自體移植的骨再生方法中，將來自患者自身的骨骼置于骨缺失或缺損的部位。該技術的缺點是在替代骨的去除部位處的顯著的供體部位發病率和/或疼痛。此外，可用的自體移植骨的量是有限的。自體移植物的生物替代物包括同種異體移植物(取自供體對象的骨，或取自動物的骨，即，異種移植物)、去礦物質骨基質(DBM)、生長因子(例如骨形態發生蛋白質，BMP)、或基于細胞的產物。骨衍生方法的缺點是疾病轉移和/或免疫應答的風險，以及使用DBM和BMP的高成本。

已經出現了替代方法以替代上述依賴于天然骨移植物的方法。這些替代方法通常利用例如包含磷酸鈣(CaP)陶瓷的顆粒狀合成材料(例如生物玻璃、陶瓷、聚合物)。這些顆粒狀合成材料通常是生物活性的。這意指它們通過提供支撐和引導框架來支撐新形成的組織，包括并提供供給新組織和/或甚至刺激新組織的形成的必要材料。在骨修復領域中，這種生物活性也被稱為骨傳導(osteoconduction)，在特定情況下也稱為骨誘導(osteoinduction)。

顆粒狀合成材料為骨傳導性意指新形成的骨將由用作骨生長支架的顆粒狀合成材料進行引導。為了發生骨傳導，成骨細胞將合成材料用作框架來生長和形成新骨。

顆粒狀合成材料為骨誘導性意指顆粒狀合成材料刺激新的骨骼形成，即使是在不存在天然骨骼來提供成骨細胞的部位。骨誘導涉及將骨原細胞分化為成骨細胞。然后，如上所述，這些成骨細胞可以通過使用顆粒狀合成材料作為骨生長的框架形成新骨。

對于這些顆粒狀合成材料的應用，重要的是它們位于骨缺失或缺損的位置，并保持在一定位置以便使骨骼在顆粒狀合成材料中生長。這通常通過使用聚合物材料作為顆粒狀合成材料的載體來實現。載體也稱為粘合劑。為了保持顆粒狀合成材料的重構性質，重要的是聚合物材料在應用部位迅速降解。因此，聚合物材料優選是可生物降解的聚合物材料。

通常公認，顆粒狀合成材料的骨重構性質可能源自合成材料表面的微觀結構和亞微觀結構。已知某些具有特定微觀表面結構和亞微觀表面結構的包含CaP的顆粒狀合成材料也具有骨誘導性質。還已知，持續的水性條件可能影響材料表面的微觀結構和亞微觀結構，并且顆粒狀合成材料的重構性質可能會喪失。因此，對于顆粒狀合成材料的重構性質，重要的是其表面結構在例如材料的儲存期間保持完整。因此，優選地，顆粒狀合成材料和可生物降解的聚合物材料的組合物是無水的。當可生物降解的聚合物材料是無水的時，可生物降解的聚合物材料和顆粒狀合成材料的組合物可以一起儲存較長時期，而不會損失顆粒狀合成材料的有效性。

EP-A-0714666描述了合成材料和聚合物載體的組合物，其中聚合物載體是來自單體ε-己內酯和乙交酯的共聚物(即，基于多于一種單體的聚合物)。這些共聚物的缺點是這些共聚物不表現出期望的降解速率。因此，所述載體不太適于例如骨誘導。此外，這些類型的聚合物可以僅通過除γ-輻射或電子束輻射之外的方法進行滅菌，因為共聚物在輻射時降解使得共聚物材料不適合作為載體。這特別地由EP-A-0050215證明，其中相似的共聚物實際上通過輻射而主動降解。

WO 2011/009635描述了合成材料與載體的組合物，所述載體包含可生物降解的均聚物(即，基于一種單體的聚合物)，例如polyoxamer和多糖。然而，這些均聚物也不能承受輻射滅菌條件。已知，例如，用γ-射線輻射聚乙二醇導致聚合物交聯，從而影響材料的性質，使其不適合用作載體。此外，已知諸如羧甲基纖維素的多糖通過輻射氧化，也導致材料性質改變。