[發明專利]用作MRI造影劑的乙二胺四乙酸雙(酰胺)衍生物及它們與MN(II)離子的相應絡合物

在審

• 申請號: 201680010620.0
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN107428684A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: Z·巴蘭亞;Z·加達;F·K·卡爾曼;L·克魯斯伯;G·特克索;I·托特;S·吉亞尼;A·麥奧奇
• 申請（專利權）人: 伯拉考成像股份公司
• 主分類號: C07D207/325
• 分類號: C07D207/325;C07D211/16;C07D211/32;C07D211/42;C07D211/46;C07D211/48;C07D211/62;C07D221/22;C07D295/185;C07D471/08;C07D491/107;A61K49/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 唐偉杰

發明領域

本發明涉及診斷成像領域，涉及具有改善的動力學惰性的新造影劑。更特別地，本發明涉及新的取代的乙二胺四乙酸雙酰胺衍生物、其制備方法以及其作為潛在配體用于制備Mn(II)-基礎的MRI造影劑的應用。

現有技術

磁共振成像(MRI)是一種著名的診斷成像技術，日益廣泛地用于臨床診斷學中，用于越來越多的適應癥。

在MRI中，對比度主要是由于不同身體器官和組織中水質子的縱向T1和橫向T2張弛時間存在差異，其允許體內獲得水分布的高分辨率、三維圖像。

MRI主干(stem)中記錄的信號強度主要來源于水質子的縱向弛豫率1/T1和橫向弛豫率1/T2的局部值，并且隨1/T1值(水質子的縱向弛豫率)的增加而增加，然而隨1/T2的增加而降低。換句話說，T1越短，MRI中記錄的信號強度越高，診斷圖像越好。

醫學MRI的強烈擴張進一步得益于一類化合物(MRI造影劑)的發展，所述化合物通過導致其中分布有它們的組織/器官/體液中鄰近水質子弛豫率的顯著變化，從而向未造影MRI圖像中通常得到的印象深刻的解剖學分辨率中加入相關的生理學信息而起作用。

臨床實踐中使用的大多數造影劑為順磁性Gd(III)離子與不同的配體形成的絡合物。雖然這些造影劑廣泛用于診斷領域中，但是其可能期望具有基于內源性金屬離子的造影劑。

在可能的Gd(III)離子取代基中，Mn(II)陽離子具有極大的潛力，因為其為內源性金屬離子，因此被生命系統和生物學生物體更好地耐受(因為它們具有控制其內環境穩定的有效率途徑)。MRI中使用的含有Mn(II)離子作為順磁中心的市售造影劑是所謂的Mangafodipir(Teslascan，在EU市場中不再可得(no longer available))。

由于健康和異常肝細胞的Mn(II)攝取不同，Mangafodipir可用于肝臟診斷。在Mangafodipir的情況下，在所述絡合物分解之后釋放的Mn(II)離子被吸收，因為該絡合物的動力學惰性低。即使錳是一種必需元素，其在生命系統中的釋放必須受控制，且盡可能保持最低水平，因為對Mn(II)的過度暴露將導致其在腦內蓄積，引起具有帕金森樣癥狀的神經毒性。為此，高度期望使用不分解的Mn(II)絡合物作為造影劑。

因此，為了被認為是潛在有價值的MRI造影劑，Mn(II)絡合物應當顯示出高熱力學和可能的動力學穩定性，以防止有毒金屬離子釋放。

含有Mn(II)離子且針對毒性金屬離子的釋放顯示出高動力學穩定性的造影劑是現有技術已知的。例如，專利US5,419,894和US 5,693,310描述了CDTA-雙酰胺衍生物及其Mn(II)絡合物。

申請人現在已經發現了用于體內應用的一組新的CDTA-雙酰胺配體，其與Mn(II)離子形成不帶電的絡合物，具有良好熱力學穩定性和高動力學惰性。

發明簡述

本發明的一個方面涉及通式I的新的取代的乙二胺四乙酸雙酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽∶

其中：

n為1、2或3；和

R₁和R₂為烷基，且其中至少一個被羧基取代；或

R₁和R₂與相鄰的N原子結合在一起形成5-6元未取代的芳族環；或

R₁和R₂與相鄰的N原子結合在一起形成6-7元未取代的飽和的環；或

R₁和R₂與相鄰的N原子結合在一起形成5-7元飽和的環，被如下基團取代：(i)一個或多個羥基和選自下述的一個另外的部分∶烷基、羥烷基、環烷基-烷基；或(ii)選自下述的一個部分∶酰基、在氨基甲酰基的氮位被一個聚羥烷基取代的氨基甲酰基、Ar、-Y-Ar，其中Y為選自烷基、酰基，氨基甲酰基的部分，且Ar為任選取代的芳基；或

R₁和R₂與相鄰的N原子結合在一起形成6元雜環烷基環，其在雜原子位被-Y-Ar取代，其中Y和Ar為如上定義的；或

R₁和R₂與相鄰的N原子結合在一起形成8-11元飽和的雙環環，任選地含有雜原子且任選地被取代。