[發明專利]用于治療癌癥或感染的組合制劑

有效

• 申請號: 201680005401.3
• 申請日: 2016-01-08
• 公開（公告）號: CN107249619B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發明（設計）人: 弗雷德里克·特里貝爾;克里斯泰勒·布里尼奧內
• 申請（專利權）人: 伊繆泰普有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/00;A61P33/02
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;尹玉峰

描述了組合制劑和藥物組合物，其包含：(a)能夠與MHC II類分子結合的LAG?3蛋白或其衍生物；和(b)程序性細胞死亡蛋白?1(PD?1)通路抑制劑。所述PD?1通路抑制劑，例如抗PD?1抗體或抗PD?L1抗體，以及充當APC活化劑的LAG?3的可溶性衍生物一起協同活化T細胞(特別是CD8⁺T細胞)。描述了組合制劑和組合物作為藥物，特別用于治療癌癥或感染的用途，以及用于治療癌癥或感染的方法。

本發明涉及組合制劑和藥物組合物以及其作為藥物，特別用于治療癌癥或感染的用途，以及用于治療癌癥或感染的方法。

當原初(naive)T細胞從胸腺出現后，其通過淋巴結在血液中循環并尋找由特定抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell，APC)(通常是樹突細胞)呈遞的外來(“非自身”)抗原。T細胞不僅可以識別病原體相關抗原，而且可以將異常表達的自身蛋白質(指示突變或轉化的致瘤細胞)識別為“非自身”。如果T細胞在適當的共刺激分子的情況下遇到其特異性抗原，則細胞被活化并上調活化和歸巢分子。這些T細胞(稱為效應T細胞)能夠進入發炎組織以尋找感染的細胞或癌細胞。在其他功能中，效應T細胞可產生炎性細胞因子和/或溶細胞顆粒(cytolytic granule)，從而導致感染細胞或腫瘤細胞的凋亡或壞死。

在整個免疫應答期間，局部和全身的下調力(down-regulatory force)使對健康細胞和組織的損害最小化。這些可能涉及免疫抑制細胞因子、調節性T細胞(Treg)和來自其他細胞的負信號轉導。腫瘤抗原特異性T細胞顯示出以促炎性細胞因子的產生減少和對抗原再刺激的低應答為特征的效應物功能受損和表型耗竭。這是由細胞外在機制(例如調節性T細胞(Treg))和細胞內在機制(例如在耗竭的腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltratinglymphocyte，TIL)上上調的抑制性分子)介導的。

免疫檢驗點通路強烈地下調T細胞活化，目的是保持新生的T細胞應答在控制中，并降低對正常組織的免疫攻擊的可能性。然而，在腫瘤發生期間，癌細胞可以利用這些共抑制通路來抵抗檢測或避免被適應性免疫系統消除。程序性細胞死亡蛋白-1(programmedcell death protein-1，PD-1)是由活化后T細胞表達的關鍵檢驗點分子。認為PD-1檢驗點通路主要作用于外周組織以抑制持續的免疫應答和/或防止對自身組織的損害。除T細胞外，PD-1還由B細胞、天然殺傷(natural killer，NK)細胞、樹突細胞和活化的單核細胞表達。PD-1配體(其包括PD-L1和PD-L2等)由巨噬細胞和單核細胞表達，并且這些可在炎性環境中的許多細胞類型中被誘導。

腫瘤利用非免疫細胞表達PD-1的配體(主要是PD-L1)的能力作為避免免疫攻擊的一種方法。腫瘤細胞也可下調抗原表達以避免檢測。此外，免疫抑制介體的產生以及腫瘤微環境中Treg和免疫抑制細胞的保留可抑制抗腫瘤免疫應答。

圖1(取自Harvey，Clinical PharmacologyTherapeutics，2014，第96卷(2)，214-223頁)描繪了PD-1通路在腫瘤免疫逃避中的作用和PD-1通路阻斷的作用機制：(a)T細胞活化中的PD-1。T細胞通過以下活化：(i)APC上的MHC加肽與TCR的結合，然后(ii)APC CD80/86與T細胞CD28的結合。在癌癥患者中，腫瘤細胞也可充當APC。在T細胞活化后，誘導PD-1表達；(b)T細胞耗竭(exhaustion)中的PD-1。在慢性感染或持續性刺激的情況下，PD-L1通過T細胞PD-1發出信號以“關閉”T細胞，從而最小化對健康組織的損害(阻斷活化信號轉導)。腫瘤細胞可上調PD-L1從而“關閉”可能破壞它們的T細胞。(c)阻斷PD-1/PD-L1信號轉導通路允許T細胞維持其效應物功能。在癌癥患者中，活化的腫瘤特異性T細胞可殺傷腫瘤細胞并分泌活化/募集其他免疫細胞的細胞因子以參與抗腫瘤應答。