[發(fā)明專利]一種化合物的甲苯磺酸鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680005234.2
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN107108657B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發(fā)明（設計）人: D.A.科茨;C.D.沃爾芬格爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;萬雪松

本發(fā)明提供了N?[3?[(4aR,7aS)?2?氨基?6?(5?氟嘧啶?2?基)?4,4a,5,7?四氫吡咯并[3,4?d][1,3]噻嗪?7a?基]?4?氟?苯基]?5?甲氧基?吡嗪?2?甲酰胺的甲苯磺酸鹽。

本發(fā)明涉及N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽、含有所述甲苯磺酸鹽的藥物組合物、使用所述甲苯磺酸鹽來治療生理病癥的方法以及 合成它所使用的中間體和方法。

本發(fā)明是治療與淀粉樣β(Abeta)肽（淀粉樣前體蛋白(APP)的神經(jīng)毒性和高度聚集性肽片段）有關的阿爾茨海默氏病及其它疾病和病癥的領域。阿爾茨海默氏病是在世界范圍內影響數(shù)百萬患者的毀滅性神經(jīng)變性病癥。由于目前批準的上市藥劑對于患者只有暫時的癥狀性益處，所以，在阿爾茨海默氏病的治療方面，還存在顯著的未滿足的需要。

阿爾茨海默氏病的特點在于：在腦中形成、聚集和沉積Abeta。在小鼠模型中，已經(jīng)顯示，完全或部分抑制β-分泌酶(β位點淀粉樣前體蛋白裂解酶；BACE)對于斑塊相關的和斑塊依賴性病變具有顯著效果，表明即使Abeta肽水平降低很少，也可以使斑塊負荷以及突觸缺陷的長期明顯減少，由此提供顯著的治療益處，尤其是在阿爾茨海默氏病的治療中。

美國專利No. 8,841,293公開了用于治療Abeta肽介導的病癥（例如，阿爾茨海默氏病）的某些BACE抑制劑，尤其是，例如，公開了BACE抑制劑N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺以及相應的鹽酸鹽。

需要的是N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的新的形式，它提供了改進的固態(tài)穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，以在藥物制劑的制備和生產(chǎn)過程中提高可利用性。相應地，本發(fā)明提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽。另外，本發(fā)明提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽，其是晶體。本發(fā)明進一步提供了N-[3-[(4aR,7aS)-2-氨基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺的甲苯磺酸鹽，其特征在于：在X射線衍射譜中，在5.0°的衍射角2θ處存在實質的峰，還具有一個或多個選自19.6°、13.8°和18.5°的峰；衍射角的容許誤差為0.2度。