[發(fā)明專利]制備(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘鹵化氫鹽的方法和中間體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202111281815.8
• 申請日: 2021-11-01
• 公開（公告）號: CN116063186A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐苗煥;吳茂江;楊寶杰
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司;上海亞虹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/62;C07C313/06
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

本發(fā)明涉及制備(S)?2?氨基?5,7?二氟?1,2,3,4?四氫萘鹵化氫鹽的方法和中間體。具體而言，本發(fā)明涉及一種制備(S)?2?氨基?5,7?二氟?1,2,3,4?四氫萘鹵化氫鹽的方法，其包括以下步驟：本發(fā)明的方法無需使用昂貴的手性催化劑與反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)生廢物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及制備(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘鹵化氫鹽的方法和中間體。

背景技術(shù)

內(nèi)匹司他鹽酸鹽(Nepicastat?Hydrochloride)是一種多巴胺β-羥化酶(DBH)抑制劑，可阻斷多巴胺代謝從而可提高多巴胺水平，同時阻斷去甲腎上腺素(NE)合成，從而降低NE水平。因此，抑制DBH的藥物可用于治療與降低多巴胺水平有關(guān)的疾病(例如帕金森病)，并治療與提高NE水平有關(guān)的疾病例如高血壓、充血性心力衰竭、因物質(zhì)的濫用引起的依賴或戒除、治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)。

內(nèi)匹司他鹽酸鹽含有一個手性中性，因此其合成難度較大，成本較高。其目前的主要合成路線如下：

(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘鹵化氫鹽(DBH-5鹵化氫鹽)為合成內(nèi)匹司他鹽酸鹽的關(guān)鍵起始原料，內(nèi)匹司他鹽酸鹽的合成難度主要集中在DBH-5鹵化氫鹽的制備。目前，關(guān)于DBH-5鹵化氫鹽的合成，主要有以下幾條路線：

US5538988(1996)、US5438150(1995)報道了以下合稱路線：

此路線幾乎每步反應(yīng)均用到大量強(qiáng)酸，如三氟乙酸、濃硫酸等，工業(yè)廢酸產(chǎn)生量巨大。有兩個步驟使用昂貴且高度易燃的氫氧化鈀，且用量極大。因此很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

WO2010124089A2、EP2182804A1報道了以下路線：

該路線從5,7-二氟-2-四氫萘酮開始，以(-)-(1R,2S)-N-甲基麻黃堿為手性助劑，用四氫鋁鋰還原成(R)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-醇，經(jīng)甲磺酸酯化后，與疊氮鈉反應(yīng)得到手性反轉(zhuǎn)的疊氮化合物，最后經(jīng)鈀碳還原得到DBH-5鹽酸鹽。

該路線所用(-)-(1R,2S)-N-甲基麻黃堿為國家一級管制毒品，且甲磺酰氯、疊氮化鈉均為劇毒品。此路線還用到鈀碳?xì)浠瘜ΟB氮化物進(jìn)行還原。而鈀碳價格昂貴，氫氣高度危險，因此也難以投入實(shí)際生產(chǎn)。

CN111018663A報道了以下路線制備(R)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-醇。手性的引入通過酶選擇性脫保護(hù)相應(yīng)的酯來實(shí)現(xiàn)。該路線后續(xù)仍然需要采用劇毒、易爆的疊氮化鈉才能轉(zhuǎn)化成DBH-5鹽酸鹽。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種全新、廉價的DBH-5的制備方法，以廉價的5,7-二氟-3,4-二氫萘-2(1H)-酮(式A化合物)為起始原料，無需使用昂貴的手性催化劑與反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)生廢物少，并且產(chǎn)物純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體地，本發(fā)明提供了一種制備(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘鹵化氫鹽的方法，其包括以下步驟：

式C化合物經(jīng)脫保護(hù)-成鹽獲得所述(S)-2-氨基-5,7-二氟-1,2,3,4-四氫萘鹵化氫鹽，所述鹵化氫鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽。所述脫保護(hù)-成鹽表示脫保護(hù)與成鹽是同步完成的。

在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述脫保護(hù)為酸性脫保護(hù)，所用的酸優(yōu)選為鹵化氫的有機(jī)溶液或水溶液，更優(yōu)選為鹽酸的有機(jī)溶液或水溶液、氫溴酸的有機(jī)溶液或水溶液、氫碘酸的有機(jī)溶液或水溶液；形成所述有機(jī)溶液的有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇或丙酮；