[發明專利]活性可調控抗凝血可降解高分子材料及其合成方法

有效

• 申請號: 202010014056.8
• 申請日: 2020-01-07
• 公開（公告）號: CN111087613B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 路德待;金媛湲;王相雅;劉倩倩;毛桂有
• 申請（專利權）人: 西北師范大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;A61P7/02
• 代理公司: 蘭州智和專利代理事務所(普通合伙) 62201
• 代理人: 周立新

1.一種活性可調控抗凝血可降解高分子材料的合成方法，其特征在于，該合成方法具體為：在250 mL的單頸燒瓶中加入50g 的L-谷氨酸、150 mL苯甲醇和27 mL氫溴酸，在70℃溫度下，抽真空進行反應，待燒瓶內溶液全部澄清后降至室溫，得混合反應溶液，將該混合反應溶液緩慢倒入按體積比V_三乙胺 : V_乙醇=1︰7由三乙胺和乙醇混合而成的混合溶液中，均勻攪拌后，于0℃下靜置12 h；抽濾分離，用無水乙醇多次洗滌后，用質量分數為5%的乙醇水溶液進行重結晶，干燥，得L-谷氨酸-5-芐酯；在裝有磁力攪拌器、溫度計、恒壓滴液漏斗和氮氣保護裝置的100 mL三頸燒瓶中加入1g 的L-谷氨酸-5-芐酯以及30mL經過重蒸除水處理后的四氫呋喃；在恒壓滴液漏斗中加入溶有0.6g三光氣的10mL四氫呋喃溶液，加熱攪拌，溫度升至65℃時，將恒壓滴液漏斗中的三光氣的四氫呋喃溶液加入含有L-谷氨酸-5-芐酯的四氫呋喃溶液中，并在65℃下繼續攪拌，至溶液澄清后再繼續反應1h；隨后進行尾氣吸收處理：通入氮氣將反應中殘余的光氣及生成的氯化氫氣體帶入到含有飽和氫氧化鈉溶液的尾氣吸收裝置中；將反應液減壓蒸出溶劑以濃縮反應液，隨后加入適量的正己烷，靜置后有白色固體析出，過濾得到粗產物，用正己烷和四氫呋喃對該粗產物進行重結晶，得產物，將該產物抽濾并干燥，得到L-谷氨酸-5-芐酯-N-羰基內酸酐；

在裝有磁力攪拌器、溫度計、恒壓滴液漏斗和氮氣保護裝置的100 mL三頸燒瓶中加入0.51g的L-半胱氨酸和30 mL無水THF，恒壓滴液漏斗中加入溶有0.31 g三光氣的10mL四氫呋喃溶液，加熱攪拌，升溫至65℃，維持此溫度并緩慢將恒壓滴液漏斗中的三光氣的四氫呋喃溶液加入到三頸燒瓶中，待溶液澄清后再繼續反應1h，進行尾氣吸收處理：通氮氣將殘余的光氣及產生的氯化氫氣體帶入到含有飽和氫氧化鈉溶液的尾氣吸收裝置中進行處理；然后將反應液減壓蒸出溶劑以濃縮反應液，加入適量的正己烷，得到白色固體，用正己烷和四氫呋喃對該白色固體進行重結晶，將重結晶產物抽濾干燥后，得到L-半胱氨酸-N-羰基內酸酐；

在另一個裝有磁力攪拌器、溫度計、恒壓滴液漏斗和氮氣保護裝置的100mL三頸燒瓶中加入0.68g 的O-叔丁基-L-絲氨酸和30mL無水四氫呋喃，恒壓滴液漏斗中加入溶有0.41 g三光氣的10 mL四氫呋喃溶液，加熱攪拌，升溫至65℃，緩慢地將恒壓滴液漏斗中的三光氣的四氫呋喃溶液加入到該三頸燒瓶中，溶液澄清后再繼續反應1h；對尾氣進行吸收處理：通氮氣將殘余的光氣及氯化氫氣體帶入到含有飽和氫氧化鈉溶液的吸收裝置中進行處理；然后減壓蒸出溶劑以濃縮反應液，得到淡黃色油狀液體，加入正己烷，得到白色固體后，過濾得到粗產物，隨后用正己烷和四氫呋喃對該粗產物進行重結晶，抽濾并干燥后，得到O-叔丁基-L-絲氨酸-N-羰基內酸酐；

將0.68g 的O-叔丁基-L-絲氨酸-N-羰基內酸酐、1g 的L-谷氨酸-5-芐酯-N-羰基內酸酐和0.61g 的L-半胱氨酸-N-羰基內酸酐溶解于8mL無水N,N-二甲基甲酰胺中，加入裝有氮氣保護和磁力攪拌裝置的100 mL圓底燒瓶中，逐滴滴加12 mg三乙烯四胺，25 ℃溫度下反應72 h 后分別用蒸餾水、乙醇溶液洗滌三次并沉淀離心，得到聚(O-叔丁基-L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸-5-芐酯)-聚(L-半胱氨酸)共聚物；

將該聚(O-叔丁基-L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸-5-芐酯)-聚(L-半胱氨酸)共聚物加入100mL帶有冷凝回流裝置的圓底燒瓶中，再加入30 mL溶有5g氫氧化鋰的甲醇水溶液中，在50℃溫度下冷凝回流反應24h，隨后減壓蒸出甲醇溶液，并在剩余溶液中加入質量分數為36～38%的濃鹽酸，得到白色沉淀，過濾，在60℃下真空干燥24h，得到共聚物聚(O-叔丁基-L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)；然后將該聚(O-叔丁基-L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)加入100 mL圓底燒瓶中，加入30 mL體積比為V_三氟乙酸︰V_鹽酸=2︰1的三氟乙酸和鹽酸混合酸溶液，在0 ℃下反應2 h至溶液澄清，以脫去O-叔丁基；反應結束后加入蒸餾水，析出大量白色沉淀，離心過濾，在60℃溫度下真空干燥24h，得聚(L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)；

在100mL圓底燒瓶中加入0.5g聚(L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)和2mL過氧化氫溶液，再加入10mL蒸餾水，待聚(L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)完全溶解后，在0℃下反應12 h，加入乙醇溶液，產生白色沉淀，離心過濾，在40℃下真空干燥24h，制得活性可調控抗凝血可降解高分子材料。

2.如權利要求1所述的活性可調控抗凝血可降解高分子材料的合成方法，其特征在于：合成的抗凝血可降解高分子材料為聚(L-絲氨酸)-聚(L-谷氨酸)-聚(L-半胱氨酸)，具有如下結構：

其中， x : y : z = 1 : 1 : 1～4，n = 65～346，該結構式的分子量為16100～48100。