[發明專利]一種酸性鞘磷脂酶抑制劑及其在相關疾病中的應用

有效

• 申請號: 201611271551.7
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN108250105B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 王進欣;楊侃;董繼斌;尤啟冬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學;南京美竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C259/10
• 分類號: C07C259/10;A61K31/16;A61P9/10;A61P3/10;A61P11/00;A61P1/16;A61P25/28;A61P25/00;A61P25/24
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本發明屬于藥物化學領域，具體涉及酸性鞘磷脂酶。本發明提供了酸性鞘磷脂酶的抑制劑，具體結構為式I所示。本發明還提供了式I所示的合成方法及其在與細胞凋亡和炎癥相關的疾病中的應用，包括動脈粥樣硬化(AS)、糖尿病、肺氣腫、肺水腫、肺部纖維化、囊性纖維化、非酒精性脂肪肝、阿爾茲海默(AD)、多發性硬化癥(MS)、腦卒中、抑郁癥。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及式I所示的酸性鞘磷脂酶抑制劑的制備方法及其在細胞凋亡和炎癥相關的疾病中的應用。

背景技術

鞘磷脂酶(SMase)水解脯乳動物體內鞘磷脂(SM)，生成神經酰胺和磷酸膽堿。其主要有3種表現形式：酸性鞘磷脂酶(aSMase)、中性鞘磷脂酶(nSMase)和堿性鞘磷脂酶(Alk-SMase)。研究表明，酸性鞘磷脂酶的生物學活性占SMase總活性的90％，是脯乳動物體內神經酰胺生成的最快和最直接的途徑(國外醫學.放射醫學核醫學分冊，2005，29(1)，44-47)。

神經酰胺是一種重要的第二信使，可在信號轉導過程中發揮作用，參與多種細胞功能，如調節細胞生長、增殖、變異，引起細胞凋亡，調節蛋白質分泌，參與免疫過程及炎癥反應等作用(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62)。迄今為止，已發現多種內源性和外源性的因子包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-β(IL-β)、干擾素-γ等，以及氧化應激、離子輻射、紫外線照射、熱撞擊、創傷、細菌感染和化學試劑等均可以激活aSMase，導致神經酰胺的大量生成和聚集。

酸性鞘磷脂酶-神經酰胺通路參與體內炎癥和細胞凋亡的過程，其過度激活導致神經酰胺的升高與聚集，參與多種相關疾病的發生發展(Progress in Lipid Research，2016，61：51-62；Apoptosis，2015，20：607-620)。所涉及疾病包括動脈粥樣硬化(AS)，糖尿病，肺氣腫，肺水腫，肺部纖維化及囊性纖維化(CF)，非酒精性脂肪肝，阿爾茲海默(AD)，多發性硬化癥(MS)，抑郁癥等(The FASEB Journal，2008，22：3419-3431；Biol.Chem.2015，396：707-736)。Declin等發現aSMase缺陷不但可以減少脂質沉積，還可以延緩斑塊形成，酸性鞘磷脂酶基因敲除大鼠早期泡沫細胞斑塊面積減少80％，粥樣硬化斑塊形成明顯減少40-50％(Arterioscler.Thromb Vasc.Biol.，2008，28：1723-1730)。分泌于胞外的ASM促進損傷細胞表面的脂蛋白大量累積，誘導巨噬細胞的內吞作用，最終導致泡沫細胞的形成。這些病理特征是動脈粥樣硬化發生的關鍵因素(Circulation，2007，116：1832-1844；Progress in Pharmaceutical Sciences，2013，37(8)：383-389)。aSMase的激活還與心臟及腦的缺血再灌注損傷密切相關。在缺血再灌注模型中抑制aSMase的活性，可以明顯抑制缺血再灌注損傷導致的細胞凋亡，改善心功能不全或腦卒中(FEBS J.，2009，276：5579-5588)。此外，在CF病人中，呼吸系統炎癥和反復的細菌感染是其最主要的發病特征，aSMase和神經酰胺是誘發這些病理過程的重要因素。臨床研究證明，通過功能性抑制aSMase，恢復神經酰胺的正常水平，可以明顯改善CF患者的肺功能，延長存活時間(CellPhysiol.Biochem.，2016，39：565-572)。

通過抑制aSMase恢復神經酰胺的正常水平，能夠有效的緩解相關疾病的病癥。但是已報道的aSMase直接抑制劑只有底物類似物，二磷酸酯類，3，5-二磷酸肌醇類以及少數的天然產物類。并且已報到的分子具有選擇性差，對磷酸酯酶穩定性差，透膜能力差等缺陷，不能應用到相關疾病的藥物開發中(Cell Physiol.Biochem.2010，26：01-08)。

以上研究表明，酸性鞘磷脂酶是一個潛在的治療靶點，aSMase抑制劑在與炎癥相關疾病和細胞凋亡相關疾病中有著很大的治療潛力，目前亟需開發新型的抑制劑用于開發治療相關疾病的候選藥物。

發明內容