[發明專利]恩曲他濱膦酸酯化合物

在審

• 申請號: 201611268526.3
• 申請日: 2016-12-31
• 公開（公告）號: CN108264524A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發明（設計）人: 楊玉雷;王盼盼;徐宏江;劉飛;趙燁;平曉晴;朱雪焱
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/685;A61K45/06;A61P31/18;A61P31/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于有機化合物合成與醫藥領域，涉及一種恩曲他濱膦酸酯化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療抗病毒藥物中的用途。本發明提供的核苷類似物的膦酸酯化合物在人血漿、人工胃液及人工腸液中的穩定性與恩曲他濱相當或者更優，可以顯著降低動物體內乙肝病毒量，與恩曲他濱相比，抗HBV活性顯著增加，而且具有肝臟靶向性，具有更低的毒副作用，是一種具有臨床應用前景的HIV及HBV治療劑。

技術領域

本發明屬于有機化合物合成與醫藥領域，涉及一種核苷類似物的膦酸酯化合物、其制備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療抗病毒藥物中的用途。

背景技術

恩曲他濱是一種合成的胞苷(cytidine)類似物，其化學名為5-氟-1-(2R,5S)-[2-(羥甲基)-1,3-氧硫雜戊環-5-基]胞嘧啶，具有如下的結構式。

恩曲他濱在細胞內酶的磷酸化作用下形成恩曲他濱5’-三磷酸酯，恩曲他濱5’-三膦酸酯與天然底物脫氧胞苷5’-三膦酸酯相競爭，從而抑制HIV-1逆轉錄酶的活性。目前，FDA已批準恩曲他濱與其他的抗逆轉錄病毒藥物聯用來治療HIV-1感染。已上市的固定劑量的恩曲他濱的聯用藥物包括ATRIPLA(依法韋侖、恩曲他濱和富馬酸泰諾福韋)、COMPLERA(恩曲他濱、利匹韋林和富馬酸泰諾福韋)、STRIBILD(埃替格韋、可比司他、恩曲他濱和富馬酸泰諾福韋)和TRUVADA(恩曲他濱和富馬酸泰諾福韋)。恩曲他濱除了治療HIV感染外，臨床上對HBV也顯示出抑制活性。但是目前恩曲他濱尚未被FDA批準用于治療乙型肝炎。

為了提高化合物的生物利用度、減少給藥量、降低不良反應和提高病人服藥的順應性等等，人們對核苷類化合物進行了大量的修飾，例如做成膦酸酯前藥。索氟布韋和泰諾福韋艾拉酚胺均是采用類似的方法，對體內幾乎無活性母藥進行結構修飾，活性等顯著改善，并最終獲批上市，但是對于本身在體內具有較強活性的化合物進行膦酸酯的修飾報道極少。Sekhar,K.C.等在Appl Biochem Biotechnol(2014)173:1303-1308.合成了一些恩曲他濱膦酰化的衍生物，并通過與人乳頭狀瘤病毒E2蛋白和新城疫病毒(NDV)的唾液酸苷酶蛋白的分子對接試驗對化合物進行篩選，來預測親和力和對接方向，體外試驗表明對新城疫NDV病毒和人乳頭瘤病毒(HPV)有抑制活性，可潛在作為NDV抑制劑和抗腫瘤藥物。

本申請旨在提供一類新的恩曲他濱膦酸酯化合物，以提供一種具有臨床應用前景的HIV及HBV治療劑。

發明內容

本申請一方面提供了通式(Ⅰ)所示的化合物、其鹽、立體異構體或其互變異構體，

其中：