[發(fā)明專利]一類具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A二氫嘧啶類化合物及其合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611265734.8
• 申請(qǐng)日: 2016-12-31
• 公開（公告）號(hào): CN106632074A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 梁承遠(yuǎn);田丹妮;賈敏一;鞠偉會(huì);裴少萌;田蕾;丁順軍;劉柯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/22
• 分類號(hào): C07D239/22;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A二氫嘧啶類化合物及其合成方法。

背景技術(shù)

腫瘤已嚴(yán)重威脅到人類的健康，尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發(fā)工作者孜孜以求的目標(biāo)。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，以嘧啶環(huán)為結(jié)構(gòu)母核的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關(guān)注。

甘草查爾酮A被視為脹果甘草的種屬特異性成分，其結(jié)構(gòu)如下所示。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)甘草查爾酮A具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、降脂、解痙和抗瘧抗寄生蟲等多種生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有很大的開發(fā)價(jià)值。但甘草查爾酮A是平面性強(qiáng)的分子，水溶性差，所以，通過合理、安全的結(jié)構(gòu)修飾來增強(qiáng)甘草查爾酮A的水溶性，開發(fā)天然產(chǎn)物甘草查爾酮A的更多生物活性成為亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A二氫嘧啶類化合物及其合成方法。

本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過程如下：

結(jié)構(gòu)通式（I）所示的化合物，

其中：R為C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的芐基、硝基；

所述的取代為單取代或多取代，取代基為：鹵素、C1-C4的烷氧基、氰基、三氟甲基、苯氧基。

結(jié)構(gòu)通式（I）所示的化合物的合成方法，以甘草查爾酮A、脲類化合物為原料，以有機(jī)堿為催化劑，在甲苯作為反應(yīng)溶劑的條件下進(jìn)行合成；

。

具體來說，包括如下步驟，

（1）向反應(yīng)器中按摩爾比為1:1~1:1.5加入甘草查爾酮A、脲類化合物，加入有機(jī)溶劑混合均勻，加入有機(jī)堿催化劑，80℃~120℃回流反應(yīng)3~8小時(shí)；

（2）將步驟（1）反應(yīng)體系的固液混合物減壓濃縮后，柱層析分離提純，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。

步驟（1）中所述的甘草查爾酮A與硫脲類化合物的摩爾比優(yōu)選為1:1 ~1:1.3，有機(jī)溶劑為甲苯或DMF，反應(yīng)溫度優(yōu)選為105℃~115℃，有機(jī)堿優(yōu)選為三乙胺。

嘧啶環(huán)是很多天然化合物和合成藥物中的核心結(jié)構(gòu)單元，作為雜環(huán)化合物中的一個(gè)重要分支，嘧啶類化合物因其具有高效、低毒，以及其環(huán)上取代基可以多方位的變換而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。將嘧啶環(huán)引入甘草查爾酮A的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，有望增強(qiáng)其生物活性，提高選擇性，具有重要的理論價(jià)值和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：原料環(huán)保，生產(chǎn)成本低，操作安全性高，反應(yīng)條件溫和，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)原料的充分利用，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，解決了現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)率低的問題，同時(shí)將嘧啶環(huán)引入到甘草查爾酮A的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，對(duì)探究該類化合物的生物活性與總結(jié)構(gòu)效關(guān)系具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。這些實(shí)施例僅是出于解釋說明的目的，而不限制本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)。

一類具抗腫瘤活性的甘草查爾酮A二氫嘧啶類化合物的合成方法包括如下步驟：

（1）向反應(yīng)器中按摩爾比為1:1~1:1.5加入甘草查爾酮A、脲類化合物，加入甲苯或DMF混合均勻，其中溶劑體積小于反應(yīng)器容積的2/3，加入有機(jī)堿催化劑三乙胺，置于磁力攪拌器上攪拌，加熱到80℃~120℃，回流反應(yīng)3~8小時(shí)；

（2）反應(yīng)過程中使用薄層色譜追蹤，及時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)的進(jìn)行程度，待原料反應(yīng)完全后停止加熱，撤去冷凝裝置；

（3）將步驟（2）反應(yīng)體系的固液混合物減壓濃縮后，柱層析分離提純，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明部分優(yōu)選實(shí)施方案中的化合物結(jié)構(gòu)式如下所示：

實(shí)施例1

6-（4-羥基-2-甲氧基-5-（2-甲基丁-3-烯-2-基）苯基）-4-（4-羥基苯基）-1-甲基-5,6-二氫嘧啶-2（1H ）-酮（1）的制備。

在反應(yīng)器中加入200mg(1mmol)甘草查爾酮A和56.92mg(1.3mmol) 1-甲基脲，加50ml甲苯和5mLDMF作反應(yīng)溶劑，加入0.5mL三乙胺作為催化劑，電熱套加熱到100℃，磁力攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)。薄層色譜追蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，柱層析，脫干得到棕色粉末（113.41mg），總收率48.65%。