[發(fā)明專利]作為c-Met激酶抑制劑的苯并雜環(huán)類衍生物及其醫(yī)療用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611260136.1
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106831707B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉壽榮;趙艷梅;孔麗敏;周紅萍;邵益丹;蔡兆斌;潘旭旺;席建軍;張建康;莊讓笑;史婷婷;包劍鋒;王薇薇;劉春濤;劉斐
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州市西溪醫(yī)院
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D405/14;C07D209/08;C07D401/14;A61K31/4439;A61K31/4045;A61K31/404;A61P35/00;A61P35/02;A61P1/16;A61P31/12;A61P37/02
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務(wù)所有限公司 33100
• 代理人: 劉曉春

本發(fā)明提供一種作為c?Met激酶抑制劑的苯并雜環(huán)類衍生物及其醫(yī)療用途，所述的c?Met激酶抑制劑的苯并雜環(huán)類衍生物具有通式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所涉及的化合物具有較強的抗腫瘤活性，可作為一類結(jié)構(gòu)新穎的肝癌治療藥物，因而具良好的商業(yè)價值。Ⅰ。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類作為c-Met激酶抑制劑的苯并雜環(huán)類衍生物及其醫(yī)療用途。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是威脅人類健康的重大疾病之一。據(jù)推測到2020年前，全球癌癥將新增1500萬癌癥患者，癌癥的死亡人數(shù)也在全球迅猛上升，可能會增至1320萬。腫瘤的防治已成為各國醫(yī)藥界的重要研究課題。

肝癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，目前已成為僅次于胃癌和食道癌的第三大常見惡性腫瘤，主要分布在東亞、東南亞以及非洲中西部地區(qū)。肝癌的治療手段主要包括手術(shù)治療(肝移植、腫瘤切除及非切除性局部療法如肝動脈化療栓塞)、放療及化療，其中，由于肝癌惡性程度高，發(fā)展變化快，早期即存在肝內(nèi)散播以及肝功能失代償?shù)纫蛩兀灾挥猩贁?shù)病人可進行手術(shù)切除等治愈性治療方案。根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，切除治療法根治肝癌五年后的復(fù)發(fā)率仍舊高達40-70％，針對肝癌的這些生物學特點，應(yīng)用系統(tǒng)化療藥物阻止其侵襲和轉(zhuǎn)移并抑制中晚期腫瘤演進的系統(tǒng)治療模式是肝癌標準化治療的目標之一。

目前在臨床上使用的傳統(tǒng)肝癌化療藥物有絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、阿霉素及表阿霉素等，這類化療藥物最常見的缺陷是組織選擇性差，體內(nèi)分布廣泛，因此在發(fā)揮療效的同時往往會產(chǎn)生嚴重的全身性毒副作用，如骨髓抑制作用、消化道毒性(惡心嘔吐)和毛發(fā)細胞毒性等。因此，尋找療效較高且毒副作用小的新型抗癌藥物已成為肝癌化療創(chuàng)新藥物研究中的重點問題。

c-Met是酪氨酸激酶受體家族Ron亞族的一個原型成員，由原癌基因c-Met表達，它是唯一已知的肝細胞生長因子(HGF)高親和力受體。研究表明，肝癌組織中，c-Met在mRNA和蛋白水平的陽性率和表達顯著高于癌旁非腫瘤組織或正常肝組織，而且與腫瘤的惡性程度相關(guān)。此外，c-Met基因的突變現(xiàn)象在肝癌中也有發(fā)生，這也說明c-Met基因的突變與肝癌的發(fā)生和發(fā)展也有一定關(guān)聯(lián)。近年來，基于c-Met靶點的抗肝癌藥物研究激起了藥物化學家濃厚的研究興趣，并且發(fā)現(xiàn)了一些具有開發(fā)前景的候選藥物，實驗已證明單獨采用c-Met抑制劑或協(xié)同其它化療方法進行治療，可誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡，抑制其耐藥性。臨床研究方面，在涵蓋多種腫瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)多個c-Met小分子抑制劑藥物對具有肝硬化的肝癌病人的肝功能沒有顯著損害，具有一定的安全可控性，同時也初步展現(xiàn)了其對肝癌的治療效果。這些研究都證明了HGF/c-Met不僅作為近年來腫瘤基因治療、抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點之一，也能夠成為治療肝癌藥物研發(fā)與開發(fā)的靶點之一。

發(fā)明目的

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一類作為c-Met激酶抑制劑的苯并雜環(huán)類衍生物，含有這些衍生物的藥物組合物、該化合物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物在制備抗腫瘤藥物及肝病相關(guān)疾病治療藥物中的應(yīng)用。

術(shù)語說明：本發(fā)明所用術(shù)語“芳基”是指5到12個碳原子的全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團，具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。所述芳基的非限制性實例有：苯環(huán)、萘環(huán)和蒽環(huán)。芳基可以是取代或無取代的。芳基的取代基選自鹵素、硝基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷胺基、鹵代的C₁-C₄烷氧基、鹵代的C₁-C₄烷胺基、鹵代的C₁-C₄烷基。