[發明專利]3;4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法

有效

• 申請號: 201611256286.5
• 申請日: 2016-12-30
• 公開（公告）號: CN106854161B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 袁建勇;王華均;田青強
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/59
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 高彬

本發明提供一種3,4?二甲氧基?6?硝基苯甲酸的合成方法，以3,4?二甲氧基?6?硝基苯甲醛為原料，精心選擇特定比例的亞氯酸鈉與雙氧水組合形成的復合氧化劑，再結合特定的溶劑與反應溫度，成功制備3,4?二甲氧基?6?硝基苯甲酸；反應避免了高污染物高錳酸鉀的使用，解決了污染嚴重的問題；同時反應過程溫和（不超過60℃），安全性高，且沒有使用特定的設備，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(CAS號23680-84-4)，是甲磺酸多拉唑嗪(前列腺增生藥物)、鹽酸哌唑嗪(治療高血壓)、鹽酸特拉唑嗪(治療高血壓)、鹽酸布拉唑嗪(治療輕中度原發性高血壓)、阿呋唑嗪(治療前列腺增生)等唑嗪類藥物的重要的中間體。

工業上，2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸合成而來，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸結構如下：

目前，3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸主要由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛通過高錳酸鉀或者雙氧水氧化制得。事實上，通過高錳酸鉀氧化制備(J.Sedelmeier,S.V.Ley,I.R.Baxendale,M.Baumann,Org.Lett.,2010,12,3618-3621.)會產生大量錳渣，不僅浪費資源，還會造成嚴重的環境污染，工業化難度大；而通過雙氧水氧化(CN101353328A)制備，反應劇烈，反應過程不易控制，容易引起安全事故，工業化難度大。探索一種安全性高、成本低廉、適合工業化的制備3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的方法十分必要。

發明內容

為了解決現有技術中的問題，本發明的目的在于提供一種3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法。

本發明的目的是這樣實現的：

3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛為原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，其特征在于：所述氧化反應的氧化劑為亞氯酸鈉與雙氧水的組合物，其中亞氯酸鈉與雙氧水物質的量之比為1.3:1.0～2.4。

其反應式如下：

上述反應的溶劑為水、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)、甲基叔丁基醚(MTBE)、異丙醇(IPA)中的一種或幾種組合。

為了提高上述合成方法的收率與純度，上述反應溫度為20～60℃；優選40～60℃。

為了兼顧收率、純度與反應時間，上述亞氯酸鈉：雙氧水(物質的量之比)為1.3:1.8～2.4；優選1.3:2.0～2.4。

實驗過程中發現，使用水作為反應介質(溶劑)，其收率遠遠低于有機溶劑(如乙醇、甲醇或二氯甲烷)做反應介質。從經濟成本考慮，使用水作為反應介質，在達到相同效果的情況下，無疑是最經濟的。為了盡可能的降低成本，考慮使用水和有機溶劑的混合溶液作為反應介質；然而實驗結果表明，一旦控制不好，不僅出現收率偏低的問題，還會導致反應容器中產生大量泡沫，不僅影響反應的進行，更是給產物的分離帶來更大的麻煩；同時會影響產物的色澤。發明人經過大量實驗，反復研究后發現，水與甲醇的體積比為2:2～3，可以有效避免泡沫的產生，工業化生產更為順利。

具體的，上述3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸的合成方法，由3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲醛為原料氧化制得3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸，采用以下合成路線：