[發明專利]一種用于修復軟骨和/或治療骨關節炎的肽

有效

• 申請號: 201611243856.7
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN106749606B
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 宋燕;許元生;盧肖宇
• 申請（專利權）人: 廣州領晟醫療科技有限公司
• 主分類號: C07K14/51
• 分類號: C07K14/51;A61K38/18;A61P19/02;A61P19/08;A61P29/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 鄭海

本發明公開了一種包含23個氨基酸的肽(稱為BM23肽)，該肽來源于BMP?2的氨基酸序列，經突變和修飾而成。該肽相對于BMP?2具有顯著改善的穩定性和體內功效持續時間，具有促進骨髓間充質干細胞分化為軟骨細胞和促進軟骨細胞增殖的活性，可以用于軟骨修復和/或治療骨關節炎。

技術領域

本發明總體涉及肽領域，更具體而言，本發明涉及用于修復軟骨和/或治療骨關節炎的肽及包含所述肽的藥物。

背景技術

骨關節炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的關節疾病，表現為關節疼痛、僵硬，軟骨損傷是導致骨關節炎的主要成因。本病在中年以后多發，女性多于男性，40歲人群的患病率為10％-17％，60歲以上為50％，而在75歲以上人群則高達80％。該病有一定的致殘率。而隨著人口的日益老齡化，骨關節炎將成為影響人們生活質量的重要問題，骨關節炎藥物市場需求將不斷擴大。

目前臨床上對于骨關節炎的治療藥物分為特異性治療藥物與非特異性治療藥物。非特異性治療藥物以鎮痛和控制癥狀為主，但對軟骨沒有保護作用，如非甾體抗炎藥等。特異性治療藥物可保護關節軟骨，延緩骨關節炎進展，如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、雙膦酸鹽等，但一般起效較慢，需治療數周才見效，而且對受損軟骨的再生沒有作用。因此開發一種安全性好、療效突出的新型骨關節炎治療藥物成為醫學界的一大目標。

軟骨損傷是導致骨關節炎的主要成因，關節軟骨是由豐富的細胞外基質(ECM)和嵌于其中的少數軟骨細胞所組成。軟骨細胞的代謝受到許多細胞因子的調節，其中，骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)對骨和軟骨的合成和代謝具有重要的作用。

骨形態發生蛋白又稱骨形成蛋白，是一類能在骨骼外異位誘導骨和軟骨形成的酸性多肽。BMP是疏水性酸性糖蛋白，其分子量為18000D，由10余種氨基酸組成。在酸性條件下性能穩定，pH值7.2的溶液中有一定的溶解度，pH值大于8.5完全失活。

BMP是屬于TGF-β超家族的一類多功能生長因子，現已有超過20個家族成員被證實和描述，大量文獻指出，BMP可以誘導間充質細胞增殖、分化為成骨細胞或軟骨細胞，在骨的發生、誘導、修復等方面發揮關鍵作用，能夠影響細胞的生長、分化和凋亡，它能夠明顯促進培養的軟骨細胞的生長和成熟，并且在多種組織的發生發育過程中起著關鍵作用。

BMP-2是一種酸性多肽，其誘導骨髓間充質干細胞向成骨定向分化的能力在BMP超家族中最強，但半衰期比較短，治療濃度難以維持，不能在有效的時間內作用于更多的靶細胞，故其誘導活性難以得到充分的發揮，對BMP-2的臨床應用造成了極大的局限。目前在研的BMP-2類的藥物，多為重組BMP-2，如前所述，此類蛋白穩定性不佳，半衰期短，因此急需開發一種新型藥物克服重組BMP-2存在的缺陷。

發明內容

本發明旨在以BMP-2的氨基酸序列為來源，開發出一種穩定的可以用于修復軟骨和/或治療骨關節炎的新型肽。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：

第一方面，本發明涉及一種用于修復軟骨和/或治療骨關節炎的肽(稱為BM23肽)，該肽通過對天然BMP-2的多肽片段進行突變和修飾而得，其包含23個氨基酸，氨基酸序列為GlnLeuLysHisArgAsnHarHisArgIleLysThrGlySerThrAsnHisGlyLeuValGlnSerLeu(SEQ IDNO:1)，其中第1位氨基酸為D-型谷氨酰胺，第7位氨基酸為高精氨酸，第23位氨基酸為酰胺化的亮氨酸。

優選的，該肽可以用于修復軟骨，和/或用于治療骨關節炎。

優選的，該肽的羧基端可以經過修飾，包括酰胺化或羰基化，優選酰胺化。

優選的，該肽用于軟骨損傷和/或骨關節炎的治療的有效劑量為1-10mg。