[發明專利]一種托匹司他的中間體及其制備方法及由該中間體制備托匹司他的方法

在審

• 申請號: 201611240943.7
• 申請日: 2016-12-29
• 公開（公告）號: CN108250184A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發明（設計）人: 張凱;童豐;何立濤;陳永建
• 申請（專利權）人: 北京誠濟制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種托匹司他的中間體及其制備方法及由該中間體制備托匹司他的方法。所述托匹司他的中間體為3?(4?吡啶基)?5?(1?氧?4?吡啶基)?1，2，4?三唑對甲苯磺酸鹽，其結構式如(I)所示，所述制備方法為以異煙酸甲酯氮氧化物與水合肼經縮合反應、合環反應和成鹽反應制備得到該中間體，以該中間體與N，N?二甲基甲酰氯經氰化反應、精制反應制備得到托匹司他。本發明有效地解決了托匹司他制備工藝復雜和純度低等技術難題，且具有工藝簡單、重現性好、成本低、環保節能等優點，從而具有較高的工業價值和顯著的社會經濟效益。本發明提供的制備方法用于制備托匹司他的關鍵中間體及托匹司他。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及托匹司他中間體及其制備方法，以及利用該中間體制備原料藥托匹司他的新方法。

背景技術

托匹司他(Topiroxostat)由日本富士制藥研發，是新型的高選擇性、可逆性黃嘌呤氧化酶抑制劑。托匹司他于2013年6月28日在日本批準上市用于痛風及高尿酸血癥，商品名：托匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低血尿酸的作用更強大、持久，且對心血管系統無不良影響，具有更好的安全性，臨床療效表現顯著，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反應小，在治療高尿酸血癥及痛風上具有很大的應用前景。

托匹司他化學名為3-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，托匹司他化學結構由兩個吡啶環及一個1，2，4-三唑環構成，其結構式如下：

中國專利CN1561340報道以下2條合成路線：

路線1是以異煙酸氮氧化物為起原料始，在1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉的催化下氧化生成異煙酸甲酯氮氧化物，異煙酸甲酯氮氧化物在三乙胺的催化下與三甲基硅氰烷反應得到2-氰基異煙酸甲酯，2-氰基異煙酸甲酯與水合肼縮合生成2-氰基異煙酸甲酰肼，2- 氰基異煙酸甲酰肼在甲醇鈉的催化下與4-氰基吡啶縮合、合環得到目標化合物托匹司他，反應式如下：

此路線可以小批量制備得到目標產物，但其存在明顯缺陷：在2-氰基異煙酸甲酯與水合肼縮合制備2-氰基異煙酸甲酰肼的反應中，吡啶環上的氰基也可以與水合肼發生反應，且其反應活性較強，生成的副產物會殘留至后續反應，造成終產物中雜質較大，需通過反復精制才能得到高純度的托匹司他。因此此路線成本較高，即不利于產業化生產，也較難有效的控制終產品質量。

路線2同樣以異煙酸氮氧化物為起始原料，在三乙胺的堿性條件下與酰氯反應得到異煙酰氯氮氧化物，異煙酰氯氮氧化物與叔丁氧羰基保護的肼縮合得到叔丁氧羰基異煙酸甲酰肼。叔丁氧羰基異煙酸甲酰肼在N，N二甲基甲酰氯的催化下與三甲基硅氰烷反應，制備得到2-氰基異煙酸甲酰肼(對甲苯磺酸鹽)，最后在醇鈉催化下與4-氰基吡啶縮合、合環得到托匹司他，反應式如下：

此路線避免了路線1中氰基與水合肼的副反應，但是叔丁氧羰基肼位阻較大，導致縮合反應轉化率較低，且反應速度慢、收率低。因此此工藝成本較高、操作工序復雜，不適合產業化生產。

專利WO2014017516報道了以4-氰基吡啶氮氧化物為起始原料，首先與異煙酸酰肼縮合，得到的產物用氰化鈉進行氰化，最后在磷酸的催化下合環得到托匹司他，反應式如下：

此路線中涉及的兩個中間體極性較大、脂溶性較差，分離純化較困難，最終合環步驟采用磷酸為縮合劑，需要在高溫下長時間反應，收率較低，且試劑中微量的水會與磷酸共同作用導致氰基水解，生成較難除去的副產物。