[發(fā)明專利]一種無定型奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201611237213.1
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN108245487A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張席妮;熊志剛;周濤;朱日輝
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波愛諾醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/4245;A61P1/00;A61P1/04;A61P31/16;A61P37/06;A61P37/02;A61P11/00;A61P25/00
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一種無定型奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制造方法，其包含奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽為無定型態(tài)，所述固體分散體的X?射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰后無奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶體的特征峰。本發(fā)明的奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥用輔料的固體分散體穩(wěn)定性及分散性良好，增加了奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶出度，更有利于提高藥物制劑的生物利用度和機體對藥物的吸收，在加速試驗條件下，能保持良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明的無定型固體分散體的制備方法操作簡單，成本低廉，重現(xiàn)性好，易于實現(xiàn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無定型奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

奧扎莫德，英文名為Ozanimod，化學(xué)名為5-[3-[(1S)-2,3-二氫-1-[(2-羥乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈，該藥物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

奧扎莫德是美國Scripps研究所和美國Celgene公司聯(lián)合開發(fā)的一種潛在的治療多發(fā)性硬化癥(MS)及潰瘍性結(jié)腸炎的磷酸鞘氨醇1受體激動劑，可誘導(dǎo)外周血淋巴細胞隔離，能夠減少活化的淋巴細胞循環(huán)到胃腸道的數(shù)量。根據(jù)TOUCHSTONE臨床試驗鞏固期的詳細結(jié)果，奧扎莫德治療組患者的第32周臨床緩解達標(biāo)或鞏固率顯著高于安慰劑組。

業(yè)界對奧扎莫德的商業(yè)前景也十分看好，西北醫(yī)學(xué)消化健康中心醫(yī)務(wù)主任Stephen Hanauer博士說：“該試驗鞏固期數(shù)據(jù)與先前已報道的誘導(dǎo)期數(shù)據(jù)一起提示，口服藥奧扎莫德有望幫助中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。

雖然奧扎莫德的療效已獲得認可，但仍然存在一些缺陷。專利CN102762100公開了奧扎莫德鹽酸鹽的晶型形式，該專利指出，可通過鹽或晶型調(diào)節(jié)和改良藥物活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)，使之更適于藥物制劑的開發(fā)和生產(chǎn)。但熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型會使活性成分在水中的溶解度會降低，從而影響藥物的生物利用度。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會開發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無定型狀態(tài)，藥物的無定型狀態(tài)作為固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，一般具有更好的溶解性，在藥物制備中有著重要的用途。奧扎莫德的無定型狀態(tài)目前還未見報道，因此，通過多種技術(shù)手段和方法獲得穩(wěn)定的無定型態(tài)藥物，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物就顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無定型態(tài)的奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，增加了奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶出度，該制備方法不受干燥過程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡便，成本低廉，易于實現(xiàn)，可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽為無定型態(tài)，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無奧扎莫德或其藥學(xué)上可接受的鹽的晶體的特征峰。

進一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。