[發(fā)明專利]低密度的無定形載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611235511.7
• 申請日: 2016-12-28
• 公開（公告）號: CN106692065B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李革;趙紫玉;張雪娟;廖秋瑩;崔影彤;陳航平
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州新濟藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/26;A61K47/40;A61K9/72
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發(fā)明涉及一種低密度的無定形載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用。該無定形載體顆粒由小分子糖醇、羥丙基?β?環(huán)糊精和溶劑通過噴霧干燥的方法制備而成，所述小分子糖醇選自海藻糖、棉子糖、赤蘚糖醇、木糖醇、山梨醇和乳糖中的至少一種；所述小分子糖醇和羥丙基?β?環(huán)糊精的質(zhì)量比為90:10?10:90。本發(fā)明的無定形載體顆粒具有密度低、無定形狀態(tài)穩(wěn)定、物理化學穩(wěn)定性高、流動性好、對濕度不敏感的特點，將其作為干粉吸入劑載體可有效提高干粉吸入劑的霧化和傳遞性能，能有效提高干粉吸入劑的藥物有效沉積率，可大幅提高藥物在肺部的生物利用度和藥物療效，同時可降低干粉吸入劑對儲存環(huán)境的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種低密度的無定形載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺部藥物傳遞系統(tǒng)(pulmonary drug delivery system，PDDS)是通過特殊給藥裝置將顆粒狀藥物傳遞到肺部，以非侵入的方式進入人體，可有效實現(xiàn)靶向肺部給藥、全身給藥和大分子給藥。肺部上有3-4億個肺泡，呼吸道的面積高達70-140m²的面積，而且肺泡上皮細胞壁或毛細血管壁的厚度只有0.5～1μm，藥物通過交換的距離很短，膜通透性較高，吸收速度快，藥物極易穿透肺泡，使活性成分快速傳遞；粘膜下的肺泡毛細血管網(wǎng)豐富，藥物濃度可形成梯度分布，有效的分段進入血液循環(huán)。由于吸收面積巨大、跨膜間距極小所以肺部為藥物吸收提供很好的環(huán)境；藥物可直接到達肺部病灶部位，降低給藥劑量及毒副反應(yīng)，這對于需局部長期治療的疾病如哮喘、慢性肺阻塞極其重要。因此，肺部藥物傳遞系統(tǒng)已成為治療肺部疾病主要的發(fā)展方向。

吸入給藥一般包括以下3種方式：霧化吸入劑(Nebulizer)、定量吸入劑(Pressurized metered dose inhaler，pMDI)和干粉吸入劑(Dry Power Inhalers，DPI)。干粉吸入劑又稱吸入粉霧劑是在定量吸入氣霧劑的基礎(chǔ)上，綜合粉體學的知識發(fā)展起來的新劑型，系指固體微粉化藥物單獨或與合適載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑。相比pMDI，干粉吸入劑攜帶方便，不使用拋射劑，微粉化的固體顆粒能夠較多的到達病灶部位，這種劑型對于蛋白質(zhì)大分子類藥物的破壞程度較小，很好的實現(xiàn)藥物的藥效。患者使用干粉吸入劑主動吸入藥粉，消除了給藥協(xié)同配合的問題，無大氣污染，對呼吸道沒有刺激，且不含有酒精及防腐劑等。

DPI的臨床療效由肺部總沉積決定。呼吸道的生理結(jié)構(gòu)、患者的呼吸道和肺部疾病狀況，均可影響藥物在肺部的沉積，而藥物粉末的處方組成及干粉吸入裝置的類型則是影響藥物肺沉積的主要因素。作為微粉給藥系統(tǒng)，DPI干粉的粉體學性質(zhì)尤為重要，是DPI肺部給藥的基礎(chǔ)，直接影響干粉的流動性、分散性以及霧化性能。干粉的粉體學性質(zhì)包括顆粒粒徑、粒度分布、晶型、表面形態(tài)和表面靜電荷等，只有具備適合DPI肺部沉積粉體學性質(zhì)的藥物顆粒，才能到達肺部病灶區(qū)域，實現(xiàn)預(yù)期臨床療效。目前，公認的適合肺部傳遞藥物顆粒的質(zhì)量中質(zhì)空氣流動力學直徑(mass median aerodynamic diameter，MMAD)應(yīng)小于5μm，該粒徑范圍內(nèi)，顆粒粒徑越小，藥物肺部總沉積、外周支氣管沉積和吸收速率越大，反之亦然。粒徑小于5μm的顆粒分數(shù)稱為可吸入細粉分數(shù)(fine particle fraction，F(xiàn)PF)，通常采用新型顆粒分布撞擊器(next-generation pharmaceutical impactor，NGI)測量干粉粒徑分布(如FPF)，從而評價藥物體外霧化性能。

干粉吸入劑主要包括載體型和無載體型兩大類。無載體粉霧劑則由一定劑量的藥物微粉單獨組成，由于呼吸道獨特的生理結(jié)構(gòu)，一般要求藥物微粉粒徑為0.5～5μm，此粒徑的藥物受藥物自身理化性質(zhì)如靜電引力的影響作用，流動性較差。載體型干粉吸入劑主要由載體與藥物微粉混合而成，小劑量藥物微粉通過吸附于載體表面以提高其流動性，減少在口腔、咽喉及上呼吸道中的沉降，使藥物更多地到達肺部產(chǎn)生藥效。而且由于藥物的加工性能劣于載體、故更多考慮改善載體的性質(zhì)以提高FPF。

發(fā)明內(nèi)容